小剂量美罗华治疗慢性特发性血小板减少性紫癜的临床研究
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【摘要】 目的 观察抗CD20抗体(美罗华)治疗慢性特发性血小板减少性紫癜(cITP)的疗效与不良反应。方法 选择cITP3例，用小剂量美罗华治疗(100 mg/次，每周1次，连续4周)，同时观察血小板数量及不良反应。结果 3例cITP患者中，2例PR，有效率66.7%，不良反应有寒战、发热、一过性头痛、恶心、皮疹,均未中断治疗。结论 抗CD20单克隆抗体治疗cITP有效性及安全性，但需大规模临床实验包括对照实验的进一步证实。
【关键词】
美罗华; 特发性血小板减少性紫癜； 免疫抑制剂
特发性血小板减少性紫癜(ITP)是指因B细胞过度活化，分化成浆细胞并分泌的异常免疫状态，造成血小板破坏增多的综合征，是临床上最常见的出血性疾病之一。目前该病治疗上仍首选肾上腺糖皮质激素，约2/3的患者可获得长期反应。激素无效的病例可以选择脾切除，也有较高反应率。但仍有15%~20%病例复发，成为慢性难治性ITP，治疗困难较大，以大剂量免疫球蛋白和免疫抑制剂为主。前者治疗费用贵，持续时间短；后者有效率低，有骨髓抑制，不可逆性神经炎、继发肿瘤的严重不良反应。人们不断探求新的药物及方法来改善慢性特发性血小板减少性紫癜(cITP)患者的预后。利妥昔单抗(商品名：美罗华)是抗CD20人鼠嵌合型单克隆抗体，特异性结合B细胞表面的CD20抗原，通过多种机制清除体内B淋巴细胞，已开始在ITP中应用，尤其是cITP。现将我院美罗华治疗复发性慢性特发性血小板减少性紫癜做如下报道：
1 资料与方法
1.1 一般资料
3例病例，均为我院住院或门诊患者，明确诊断为慢性特发性血小板减少性紫癜[1,2]。患者均为女性，年龄分别为20岁，46岁，51岁，平均38.3岁。病程分别为8年，3年，5年，平均病5.3年。既往治疗有足量肾上腺糖皮质激素加至少1次免疫球蛋白，联合/不联合免疫抑制剂(长春新碱)。全部患者均不同意脾切除治疗。
1.2 治疗方法 抗CD20单克隆抗体(美罗华)由美国罗氏公司生产。每次100 mg/m2静脉滴点，每周治疗1次，连续4次。治疗前常规检测肝炎病毒学均阴性。首次给药前常规给予异丙嗪25 mg肌肉注射抗过敏治疗。治疗中每小时测血压、脉博1次，并给予心电监测。
1.3 毒副作用 全部病例均出现静脉输注相关事件：包括寒战、发热(1例)，一过性头痛(1例)，恶心(2例)，皮疹(1例)。上述症状均出现在首次治疗后的30 min~2 h内，减慢输液速度或暂停输液后，上述不适症状缓解或消失。
全部病例未出现血液学毒性。治疗前血小板数分别为8.5×109/L，3×109/L，11×109/L，治疗后血小板上升时间分别为治疗后的6周，8周，5周，随诊6个月，血小板最终稳定于50~60×109/L，65~85×109/L，30~40×109/L。所有病例临床症状均好转，脱离输血，持续疗效达4个月以上。
2 结果
2.1 临床疗效 明确诊断为cITP的3例病例，之前接受了2~3种治疗无效。按上述推荐方案给药，所有病例临床症状均好转，无出血倾向，血小板升高，脱离输血，总反应率3/3(100%)，2例病例血小板在50~100×109/L，PR2/3(66.7%)，但没有达到正常范围病例，CR0/3(%)。
2.2 不良反应 3例病例均出现了静脉输注相关的不良反应，包括寒战、发热1/3(33.3%)，头痛1/3(33.3%)恶心2/3(66.7%后上述症状消失。1例发生了寒战、发热，暂时中断治疗，给予对治疗后寒战、发热症状消失。再次以减慢输液速度输注未再出现上述反应。不良反应均在首次治疗中出现。所有病例未见到血液学毒性。
3 讨论
慢性特发性血小板减少性紫癜(cITP)是临床常见的出血性疾病，属于自身免疫性疾病，其发生机制与体内产生自身抗血小板抗体有关[3]。随着免疫学及分子生物学技术的发展，有关ITP的研究更加深入。目前认为其发生与B细胞功能异常有关。B细胞的过度激活、活化、分化成为浆细胞并引起的免疫反应成为ITP治疗主线。如何调节抑制B细胞过度激活是免疫，治疗重点。复发/难治性慢性ITP对常规激素、免疫球蛋白治疗有困难，临床上迫切需要有新的治疗方法。美罗华(利妥昔单抗)是1990年研制成功的嵌合型抗CD20单克隆抗体，通过多种抗制清除休内的B淋巴细胞。既往治疗在治疗低度恶性非霍奇金淋巴瘤的有效性已得到了充分证实[4]。这种单克隆抗体与B细胞靶向特异地结合，通过抗原抗体反应，诱发并加速B细胞凋亡，减少B细胞向浆细胞转化，减少异常抗体的分泌，从而达到cITP的治疗目的，并为抗CD20抗体治疗cITP提供了理论依据。Ratanatharathorn等[5]在2000年报道了一例抗CD20单抗冶疗难治性ITP的患者获得缓解，到目前为止，美罗华主要用于难治/复发的慢性ITP。常用方案为375 mg/m2/周，连用4周。2007年，Arnold等报道：近期总有效率62.5%、CR率46.3%。明显高于对照组31%，两组不良反应差异无统计学意义。该研究结果进一步证实美罗华治疗复发/难治性ITP的有效安全。鉴于该药品价格昂贵，有人偿试用小剂量美罗华治疗cITP并获得成功，意大利Zaja[6]的研究中，以小剂量美罗华(100 mg/m2/周，连用4周)，总有效率75%，CR率43%。中位起效时间分别为31 d和44 d，提示小剂量美罗华治疗ITP具有与标准剂量治疗相近的疗效。但此结论有待于小剂量与标准剂量美罗华的随机对照试验的证实。
本临床中实验中，小剂量美罗华治疗3例cITP患者，2例PR，PR率为66.7%，PR率略高于上述报道，但未有CR。分析原因：①样本量小，不能体现疾病异质性对利妥昔单抗治疗的疗效及安全性评估的影响；②患者一般情况及此前接受的治疗情况不同；③观察时间不够长；④用药剂量小。另有临床实验发现：血清美罗华的浓度随剂量的增加而增加；治疗有效的患者血清的美罗华浓度比无效者高[4、6]。在不良反应方面，均出现在首次输注过程中。大多较轻，通过减慢输液速度或暂停输液后再次输注时患者均耐受，没有因此中断治疗的病例，副作用可防可控，治疗安全有效。
今后工作中尚需统一入选标准，需大样本临床研究确定给药方案，适应证可以不单纯为复发/难治性cITP，若不考虑经济问题，对于初治ITP，也是可以偿试推荐美罗华治疗的。
参 考 文 献
[1] Rodeghiero F，et al.Standardization of terminology,definations and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children:report from an international working group ......
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