阿德福韦酯治疗拉米夫定耐药慢性乙型肝炎临床观察
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【摘要】 目的 比较阿德福韦酯(ADV)单药及其联合拉米夫定治疗拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎(CHB)的疗效。方法 对24例ADV单药及25例ADV联合拉米夫定治疗拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎患者的疗效进行回顾性分析，比较两组患者HBV DNA、ALT水平及HBV DNA阴转率、ALT复常率的差异。结果 联用组的血清ALT复常率大于单药组，分别在24周、48周、72周比较差异有统计学意义(P<0.05)；HBV DNA的阴转率联用组也大于单药组，且在48周、72周比较差异有统计学意义(P<0.05)，而在48周之前两组HBV DNA的阴转率比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗72周时，联合组的HBV DNA阴转率为53.33%，要显著高于单药组的47.37%(P<0.05)；联合组的ALT复常率为76.67%，显著高于单药组的68.42%(P<0.05)。结论 ADV单药或联合拉米夫定均是治疗拉米夫定耐药CHB的有效方法，联合治疗的疗效要优于单药治疗。
【关键词】阿德福韦酯；拉米夫定；慢性乙型肝炎；耐药
核苷(酸)类似物拉米夫定(LAM)是临床最早用于治疗慢性乙型肝炎(CHB)的抗病毒药物，随着其长期应用，HBV易出现变异和发生耐药。为了让LAM耐药的慢性乙型肝炎患者得到持续病毒抑制，本研究对河南省周口市专科病医院49例LAM 耐药的患者联用和改用ADV治疗的临床疗效报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 收集本院2008年1月至2009年3月门诊及住院CHB患者49例，诊断符合2005年中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病学分会联合修订的《慢性乙型肝炎防治指南》[1]中的有关标准。男32例，女17例, 年龄为18～60岁。49例患者均服用拉米夫定, 治疗时间均超过6个月，在初始治疗有效应答的情况下, 连续2次(间隔1个月) 检测HBV DNA水平较治疗过程中的最低值升高1log10IU/ml，并伴有ALT再次升高。YMDD变异检测阳性，排除甲肝、丙肝、丁肝、戊肝、自身免疫性肝炎、酒精性肝炎、肝硬化、肝细胞癌。两组病例均未使用免疫调节剂治疗。
1.2 治疗方法 随机将患者分为两组，A组采用拉米夫定(贺普丁，片剂，葛兰素史克制药有限公司，国药准字H20030581)1片/d， 100 mg/次，联合阿德福韦酯(阿甘定，片剂，福建广生堂药业有限公司，国药准字H20070198)10mg，1次/d，疗程72周。对照组给予阿德福韦酯10 mg，1 次/d, 疗程72周。
1.3 观察指标 在LAM耐药时检测肝功能、肾功能、血常规、HBV血清学标志物和血清HBV DNA水平等作为基线值。改变抗病毒治疗方案后的第4、12 周检查肝功能、肾功能、HBV 血清学标志物和血清HBV DNA 水平，以后每12 周检查1次。实时荧光定量PCR 法检测HBV DNA定量；酶免疫吸附法检测HBV血清学标志物;全自动生化分析仪检测生化指标,ALT正常参考值为<40U/ L。及时记录治疗期间的副反应，一旦发生副反应，根据具体情况给予积极处理。
1.4 统计学处理 采用SPSS 13.0 统计软件进行分析，计数资料采用χ2检验，计量资料采用t检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者治疗后血清ALT复常率比较 A组和B组在治疗24、36、48、72周血清ALT复常率分别为36. 67%(11/ 30)、50% (15/30)、63. 33% (19/30)、76. 67% (23/30)和31. 58%(6/ 19)、42. 11%(8/ 19)、52. 63%(10/ 19)、68. 42%(13/19), 两组在24、48、72周比较，差异有统计学意义(P< 0.05)。
2.2 两组患者治疗后血清HBV DNA阴转率比较 A组和B组在治疗24、36、48、72周分别为23.33% (7/ 30)、33.33%(10/ 30)、36.67%(11/30)、53.33%(16/30) 和26.32% (5/ 19)、31.57% (6/19)、31. 57%(6/ 19)、47.37%(9/ 19), 两组在48、72周 比较差异有统计学意义(P< 0. 05)。
2.3 副反应 两组均未出现严重副反应。
3 讨论
慢性HBV感染呈世界流行，全球约20亿人曾感染过HBV，其中3.5亿人为慢性HBV感染者，100万人死于HBV感染所致的肝功能衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌(HCC)。抗病毒治疗能有效缓解肝病的进程，改善慢性乙型肝炎的预后。
阿德福韦是一种单磷酸腺苷的无环核苷类似物，在细胞激酶的作用下被磷酸化为有活性的代谢产物即阿德福韦二磷酸盐。阿德福韦二磷酸盐通过下列两种方式来抑制HBV DNA多聚酶(逆转录酶)；一是与自然底物脱氧腺苷三磷酸竞争，二是整合到病毒DNA后引起DNA链延长终止。
拉米夫定易发生HBV DNA聚合酶C区YMDD等位点的耐药变异, 拉米夫定与其他抗病毒药物联合应用可以延缓或减少乙型肝炎病毒YMDD 变异的发生 [2]。
本研究结果显示，联用组的血清ALT复常率大于单药组,分别在24、48、72周比较差异有统计学意义；HBV DNA的阴转率联用组也大于单药组, 且在48、72周比较差异有统计学意义 ......
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