宫颈癌组织中RRM1的表达及意义(2)
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表1
RRM1蛋白在正常宫颈上皮、CIN及与宫颈癌组织中的表达
类别例数
RRM1的表达(%)
±+++
正常宫颈上皮2018(90.0)2(10.0)0(0.0)0(0.0)
CIN3016(53.3)10(33.3)4(13.3)0(0.0)
宫颈癌805(6.3)13(16.2)23(28.7)39(48.8)
图1
RRM1蛋白在正常宫颈上皮、CIN及与宫颈癌组织中的表达
2.2 RRM1蛋白表达与宫颈癌病理类型的关系RRM1蛋白在宫颈腺癌组织中表达的阳性率为87.5%(14/16)，在宫颈鳞癌组织中的阳性率为95.3%(61/64)，两组之间差异无统计学意义(P>0.05)，说明RRM1蛋白的表达与宫颈癌病理类型无关。
2.3 RRM1蛋白表达与宫颈癌临床病理指标的关系 RRM1蛋白在宫颈癌组织中的表达与宫颈癌临床分期及有无淋巴结转无关，但与癌细胞分化程度显著相关。RRM1蛋白在高分化组的表达阳性率明显低于中、低分化组(P<0.05)；随着分化程度的降低， RRM1蛋白表达阳性率升高，见表2。
3 讨论
近年来，随着分子生物学的发展，国内外对细胞癌变的研究已进入到分子水平，人们发现DNA修复和复制的缺陷是细胞发生癌变的重要机制[4]。由于核糖核苷酸还原酶(ribonucleotide reductase, RR)在癌组织表达异常增高，同时其催化产物脱氧核糖核苷酸(dNTP)是DNA损伤修复及复制过程中必不可少的原料，因此RR的功能完善与否对肿瘤的发生、发展和防治均有重要影响[5]。目前，RR相关的潜在抗癌价值已引起广泛关注，对RR调节机制的研究已成为防癌、抗癌研究领域的热点。RRM1是RR的一个亚单位，属于肿瘤抑制基因，定位于染色体11p15.5区域，含19个外显子。该区域是一个可出现于多种恶性肿瘤的杂合子丢失(loss of heterozygosity, LOH)区域，称为LOH11A。人们很早就发现在胃癌、食管癌和乳腺癌等存在11p15.5的杂合性丢失，因此认为该区域的丢失与恶性肿瘤的转移有关系[6]。另外，也有研究表明，这种杂合性缺失与预后有一定的相关性，具有LOH丢失的非小细胞肺癌(non small cell lung cancer，NSCLC)患者预后较差，生存期较没有LOH的患者短[7]；但是，也有临床研究的结果显示，高水平表达RRM1的患者其预后较差[8]；这样的结果与之前的RRM1作为抑癌基因高表达时抑制肿瘤侵袭的结论有所不同。通过对比出现不同结果的临床研究所选择的病例发现，早期的NSCLC患者单独接受手术治疗时，高表达RRM1则预后较好，而晚期仅接受含吉西他滨方案化疗的患者RRM1高表达却预后较差，说明RRM1的预测意义因患者的分期和治疗方案的不同有所改变。
本研究结果表明RRM1蛋白在正常宫颈上皮、CIN 组织中和宫颈癌中都有不同程度的表达，宫颈癌组织中RRM1的阳性表达明显高于正常宫颈组织及CIN组织，表明宫颈癌组织中存在基因损伤使DNA修复基因的表达增加，这与癌变模型假设相符，认为癌是由于进行性基因损伤在上皮细胞内积聚的结果。因此，本研究提示RRM1表达的增多与宫颈癌的发生有关。RRM1蛋白表达与宫颈癌病理分级密切相关，随着宫颈癌分化程度的降低，RRM1表达却增多，这表明RRM1表达的增多可能在宫颈恶性肿瘤的进展中起一定作用。
众多研究证实DNA修复基因的修复能力与癌症的发病和耐药有关。一般认为，DNA修复基因修复力低者癌症发生的风险较正常人明显增加，而修复力高者则易对化疗药物耐药使化疗失败[9]。RRM1是细胞内在DNA损伤修复能力的代表，因而也是显示病变组织内累积性DNA损伤程度的生物标志。RRM1高表达可相对消弱药物对RRM1的抑制作用，进而导致肿瘤细胞对药物的敏感性降低。本研究结果显示，RRM1表达水平与宫颈癌分化程度呈正相关，提示RRM1高表达的低分化宫颈癌患者可能易于对化疗药物耐药。
参 考 文 献
[1] Guittet O, Hkansson P, Voevodskaya N, et al. Mammalian p53R2 protein forms an active ribonucleotide reductase in vitro with the R1 protein, which is expressed both in resting cells in response to DNA damage and in proliferating cells. J Biol Chem, 2001, 276(44):40647 40651.
[2] EngstromY, Rozell B. Immunocytochemical evidence for the cytoplasmic localization and differential expression during the cell cycle of the M1 and M2 subunits of mammalian ribonucleotide reductase. EMBOJ, 1988, 7(6):1615 1620.
[3] Lo Muzio LL, Farina A, Robini C, et al. Survivin as prognostic factor in squamous cell carcinoma of the oral cavity ......
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