MMP-2与宫颈癌关系的研究进展
【摘要】 基质金属蛋白酶(MMPs)是降解ECM的重要酶类，几乎能降解细胞外基质的所有成分。MMPs能通过破坏基质的降解，促进肿瘤细胞突破BM和ECM构成的组织屏障，从而侵袭周围组织。MMP-2可能在宫颈癌细胞增殖、血管生成、浸润转移等过程中发挥重要作用。
【关键词】宫颈肿瘤；金属基质蛋白酶2；细胞增殖；血管生成；肿瘤转移
目前认为肿瘤的侵袭和转移是肿瘤细胞，宿主细胞及细胞外基质之间经过一系列复杂、多步骤相互作用所致的结果。细胞外基质(extracellular matrix，ECM)降解对于肿瘤的浸润转移和血管生成至关重要。基质金属蛋白酶(MMPs)是降解ECM的重要酶类，几乎能降解细胞外基质的所有成分。MMPs能通过破坏基质的降解，促进肿瘤细胞突破基底膜(BM)和ECM构成的组织屏障，从而侵袭周围组织。
1 MMP-2
, 百拇医药 MMP-2为MMPs家族成员，是一种Zn2+和Ca2+ 依赖性蛋白酶，其基因位于人类16号染色体长臂，所编码蛋白被认为是肿瘤侵袭转移过程中主要蛋白水解酶。MMP-2属于明胶酶类，主要通过特异性降解BM的主要成分IV、V型胶原而在肿瘤的侵袭转移中起重要作用。正常稳态组织中，MMPs表达极少，而在炎性细胞因子、激素、生长因子刺激下其表达量上升，使其在许多生理及病理过程中扮演重要的角色，如炎症、胚胎发生、血管形成、肿瘤侵袭及转移等。
2 MMP-2与宫颈鳞癌的发生发展
大量研究表明，MMP-2的高表达与宫颈癌有关，且MMP-2的表达水平与肿瘤的恶性程度密切相关，并参与多种肿瘤的浸润和转移。推测MMP-2的阳性表达提示，肿瘤细胞一旦拥有侵袭、转移的能力，细胞就具有恶性侵略的特性[1]。Sheu等[2]也报道MMP-2在正常宫颈组织中少量表达，在宫颈癌中的表达明显升高，并认为MMP-2是早期肿瘤的标志。滕燕伊等[3]采用免疫组化研究显示：MMP-2 在NCE、CIN 和ICC 的阳性表达率分别为0、56.52%、76.00%，MMP-2 在宫颈癌中的表达高于CIN 及正常宫颈组织(P<0.01)。卢锦娥等[4] 通过采用免疫组化检测60例宫颈上皮内瘤变CIN(Ⅱ-Ⅲ级)、79例宫颈癌组织中MMP-2与TIMP-2的基因表达情况，并与20例正常宫颈组织作对照,推测MMP-2在宫颈癌的形成过程中是一个早期事件，CIN中MMP-2的表达上调则是一个关键因素。MMP-2表达水平的上调将使肿瘤细胞具备降解基底膜及细胞外基质的能力，是宫颈CIN病变逐渐演变为浸润癌时宫颈病变细胞获得侵袭性的表现。
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3 MMP-2与宫颈鳞癌细胞增殖
增殖是细胞的重要生物学行为之一，细胞周期失控和异常增殖将导致肿瘤发生。在宫颈癌发生发展的过程中伴有细胞增殖能力的显著增强。在宫颈上皮细胞癌变过程中细胞增殖活性是一个逐渐增强的过程，进一步证实了宫颈癌的发生也是一个逐步发展的过程。张文华等[5]经研究发现MMP-2、Ki67阳性表达率在子宫内膜样腺癌、子宫内膜不典型增生组中的表达均显著升高。杨秀凤等[6]通过研究发现介入化疗能显著改变宫颈癌组织中MMP-2 和Ki67 蛋白的阳性表达率,降低MMP-2 和Ki67 蛋白的阳性表达率可能抑制肿瘤细胞的增殖和浸润。提示改变MMP-2阳性表达可引起癌细胞增殖活性的改变，并进一步与宫颈癌变的过程有关。
4 MMP-2与宫颈鳞癌局部血管生成
肿瘤新血管生成至关重要，是肿瘤细胞生长.侵袭和转移的基础。肿瘤细胞能分泌促血管生成因子，其中一些促血管生成因子如血管内皮生长因子VEGF等，可诱导血管内皮细胞产生MMPs。MMP-2在肿瘤血管形成过程中发挥着重要作用。MMP-2能促进VEGF的释放, 而VEGF则是血管生成中的核心因子。MMP-2表达水平的上调将使肿瘤细胞具有降解基底膜和细胞外基质的能力，这使肿瘤细胞在侵袭及转移过程中突破宫颈鳞状上皮细胞的基底膜、血管基底膜等各种屏障的能力增强，同时可以促进内皮细胞迁移, 促进肿瘤血管的生成，这样的肿瘤细胞易于发生转移。Partridge等[7]报道，MMPs能释放与基质结合的生长因子，降解ECM中的胶原成分，并裂解原有基质的肽链，形成新生血管需要的肽链片段。由此可见，肿瘤细胞除自身分泌MMPs外，还能通过分泌促血管生成因子，间接促进血管内皮细胞产生MMPs，降解BM 和ECM 成分，进而促进新生血管的生成。Iurlaro M[8]报道MMP-2的表达与肿瘤血管的生成和恶性程度呈正相关。张明林[9]用免疫组化的方法检测大肠癌中MMP-2的表达与肿瘤微血管密度, 结果二者呈正相关。研究发现, MMP-2表达阳性组的MVD高于阴性组的MVD, 经统计学检测两组之间有明显的差异，提示MM P-2可能参与了结直肠癌血管的生成过程。詹平等[10]通过实验显示，在从正常宫颈上皮发展到浸润癌的过程中，随着MMP-2表达的增强，MVD值也逐渐增加，推测MMP-2在肿瘤间质血管形成中具有一定作用。故MMP-2表达上调可能促进CIN及SCC组织血管新生，有利于向宫颈异型或癌变上皮供给养分，进而促进细胞增殖。
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5 MMP-2与宫颈鳞癌细胞浸润转移
MMP-2高表达与多种肿瘤的侵袭、转移能力增强有关。许多研究表明，MMP-2阳性表达在浸润癌中明显高于CIN和正常宫颈组织，伴有淋巴结转移者高于无转移者，提示MMP-2蛋白可能与宫颈癌的进展有关，参与肿瘤的侵袭、转移，研究结果与MMP-2蛋白在其他肿瘤中的研究一致。滕燕伊[3]等采用免疫组化研究显示：MMP-2 的表达与宫颈癌的病理类型及分化无关，在淋巴结转移组中表达高于非淋巴转移组。卢锦娥等[11]通过对MMP2与宫颈浸润癌的关系研究，结果显示：MMP-2的阳性表达率与宫颈癌肌层浸润深度无统计学差异。刘玉珠等[12]研究发现， MMP-2与临床分期、细胞分化程度及淋巴结转移均有一定关系。MMP-2检测有助于反映宫颈癌生物学行为、临床病理特点及有无淋巴结转转移情况等，对临床治疗及评价预后的指导意义具有积极性。淋巴转移是宫颈癌转移的主要途径，在早期即已发生，是早期宫颈癌最重要的预后因素之一。因此，MMP-2在判断宫颈癌的侵袭和转移方面可能具有更重要的临床意义。
, 百拇医药
综上所述，MMP-2与宫颈癌浸润转移密切相关。检测MMP-2的表达能用于宫颈癌的早期诊断、预后判断及术后早期复发转移的随访监测，但仍需多中心研究结论。随着研究的深入，相信在不久的将来，MMP-2在宫颈癌的防治研究方面会取得较大进展而有着广阔的应用前景。
参考文献
[1] Banerji A， Chakrabarti J， Mitra A， et al. Cell menbrane-associated MT1-MMP-dependent activation of pro-MMP-2 in A375 melanoma cells. J Env Path Tox Oncol，2005，24(1)：3-17.
[2] Sheu BC, Hsu SM, Ho HN，et al.A novel role of met alloproteinase in cancer-mediated immunosuppression. Cancer Res，2001，61 (1)：237-242.
, http://www.100md.com
[3] 滕燕伊,刘晓云,郑洪,等.Ki-67、MMP-7、MMP-2 在宫颈CIN 和宫颈癌中的表达及意义.重庆医科大学学报,2010,35(7):989-991.
[4] 卢锦娥,梁立治,瘳灿,等.MMP2及其抑制物TIMP2在宫颈癌发展中的作用.现代医院,2008,7(8):31-33.
[5] 张文华,魏晓强,戴淑真.子宫内膜样腺癌组织MMP-2和Ki67表达及其意义.齐鲁医学杂志,2009,24(6):489-494.
[6] 杨秀凤, 魏晓强, 张文华.宫颈癌介入化疗前后MMP-2 和Ki67 表达及意义.齐鲁医学杂志,2010,25 (5):391-393.
[7] Partridge CR， Hawker JR Jr， Forough R.Overexpression of a secretory form of FGF-1 promotes MMP-1-mediated endothelial cell migration. J Cell Biochem，2000，78(3)：487-499.
, 百拇医药
[8] Iurlaro M, Loverro G, Vacca A, et al. Angiogenesis extent and expression of matrix metalloproteinase-2 and-9 correlate with upgrading and myometrial invasion in endometrial carcinoma.Eur JC lin Invest, 1999, 29(9):793-801.
[9] 张明林, 许建明, 梅俏. 结肠癌中MMP-2和MMP-9 蛋白表达与微血管计数的关系.安徽医药, 2007, 11 (2):146-148.
[10] 詹平，毛熙光，董述全，等.基质金属蛋白酶-2的表达及微血管密度与宫颈癌侵袭性的相关性.妇科肿瘤,2008,16(2):262-265.
[11] 卢锦娥,柯佩琪,梁立治,等.MMP2及TIMP2的表达与宫颈癌肌层浸润的关系.广东医学,2008,29(10):1719-1720.
[12] 刘玉珠，张鸢，匡海燕，等.MMP-2在宫颈癌中的表达及意义.山东医药,2008, 48(19):69-70., 百拇医药(袁蔚 江忠清)
【关键词】宫颈肿瘤；金属基质蛋白酶2；细胞增殖；血管生成；肿瘤转移
目前认为肿瘤的侵袭和转移是肿瘤细胞，宿主细胞及细胞外基质之间经过一系列复杂、多步骤相互作用所致的结果。细胞外基质(extracellular matrix，ECM)降解对于肿瘤的浸润转移和血管生成至关重要。基质金属蛋白酶(MMPs)是降解ECM的重要酶类，几乎能降解细胞外基质的所有成分。MMPs能通过破坏基质的降解，促进肿瘤细胞突破基底膜(BM)和ECM构成的组织屏障，从而侵袭周围组织。
1 MMP-2
, 百拇医药 MMP-2为MMPs家族成员，是一种Zn2+和Ca2+ 依赖性蛋白酶，其基因位于人类16号染色体长臂，所编码蛋白被认为是肿瘤侵袭转移过程中主要蛋白水解酶。MMP-2属于明胶酶类，主要通过特异性降解BM的主要成分IV、V型胶原而在肿瘤的侵袭转移中起重要作用。正常稳态组织中，MMPs表达极少，而在炎性细胞因子、激素、生长因子刺激下其表达量上升，使其在许多生理及病理过程中扮演重要的角色，如炎症、胚胎发生、血管形成、肿瘤侵袭及转移等。
2 MMP-2与宫颈鳞癌的发生发展
大量研究表明，MMP-2的高表达与宫颈癌有关，且MMP-2的表达水平与肿瘤的恶性程度密切相关，并参与多种肿瘤的浸润和转移。推测MMP-2的阳性表达提示，肿瘤细胞一旦拥有侵袭、转移的能力，细胞就具有恶性侵略的特性[1]。Sheu等[2]也报道MMP-2在正常宫颈组织中少量表达，在宫颈癌中的表达明显升高，并认为MMP-2是早期肿瘤的标志。滕燕伊等[3]采用免疫组化研究显示：MMP-2 在NCE、CIN 和ICC 的阳性表达率分别为0、56.52%、76.00%，MMP-2 在宫颈癌中的表达高于CIN 及正常宫颈组织(P<0.01)。卢锦娥等[4] 通过采用免疫组化检测60例宫颈上皮内瘤变CIN(Ⅱ-Ⅲ级)、79例宫颈癌组织中MMP-2与TIMP-2的基因表达情况，并与20例正常宫颈组织作对照,推测MMP-2在宫颈癌的形成过程中是一个早期事件，CIN中MMP-2的表达上调则是一个关键因素。MMP-2表达水平的上调将使肿瘤细胞具备降解基底膜及细胞外基质的能力，是宫颈CIN病变逐渐演变为浸润癌时宫颈病变细胞获得侵袭性的表现。
, http://www.100md.com
3 MMP-2与宫颈鳞癌细胞增殖
增殖是细胞的重要生物学行为之一，细胞周期失控和异常增殖将导致肿瘤发生。在宫颈癌发生发展的过程中伴有细胞增殖能力的显著增强。在宫颈上皮细胞癌变过程中细胞增殖活性是一个逐渐增强的过程，进一步证实了宫颈癌的发生也是一个逐步发展的过程。张文华等[5]经研究发现MMP-2、Ki67阳性表达率在子宫内膜样腺癌、子宫内膜不典型增生组中的表达均显著升高。杨秀凤等[6]通过研究发现介入化疗能显著改变宫颈癌组织中MMP-2 和Ki67 蛋白的阳性表达率,降低MMP-2 和Ki67 蛋白的阳性表达率可能抑制肿瘤细胞的增殖和浸润。提示改变MMP-2阳性表达可引起癌细胞增殖活性的改变，并进一步与宫颈癌变的过程有关。
4 MMP-2与宫颈鳞癌局部血管生成
肿瘤新血管生成至关重要，是肿瘤细胞生长.侵袭和转移的基础。肿瘤细胞能分泌促血管生成因子，其中一些促血管生成因子如血管内皮生长因子VEGF等，可诱导血管内皮细胞产生MMPs。MMP-2在肿瘤血管形成过程中发挥着重要作用。MMP-2能促进VEGF的释放, 而VEGF则是血管生成中的核心因子。MMP-2表达水平的上调将使肿瘤细胞具有降解基底膜和细胞外基质的能力，这使肿瘤细胞在侵袭及转移过程中突破宫颈鳞状上皮细胞的基底膜、血管基底膜等各种屏障的能力增强，同时可以促进内皮细胞迁移, 促进肿瘤血管的生成，这样的肿瘤细胞易于发生转移。Partridge等[7]报道，MMPs能释放与基质结合的生长因子，降解ECM中的胶原成分，并裂解原有基质的肽链，形成新生血管需要的肽链片段。由此可见，肿瘤细胞除自身分泌MMPs外，还能通过分泌促血管生成因子，间接促进血管内皮细胞产生MMPs，降解BM 和ECM 成分，进而促进新生血管的生成。Iurlaro M[8]报道MMP-2的表达与肿瘤血管的生成和恶性程度呈正相关。张明林[9]用免疫组化的方法检测大肠癌中MMP-2的表达与肿瘤微血管密度, 结果二者呈正相关。研究发现, MMP-2表达阳性组的MVD高于阴性组的MVD, 经统计学检测两组之间有明显的差异，提示MM P-2可能参与了结直肠癌血管的生成过程。詹平等[10]通过实验显示，在从正常宫颈上皮发展到浸润癌的过程中，随着MMP-2表达的增强，MVD值也逐渐增加，推测MMP-2在肿瘤间质血管形成中具有一定作用。故MMP-2表达上调可能促进CIN及SCC组织血管新生，有利于向宫颈异型或癌变上皮供给养分，进而促进细胞增殖。
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5 MMP-2与宫颈鳞癌细胞浸润转移
MMP-2高表达与多种肿瘤的侵袭、转移能力增强有关。许多研究表明，MMP-2阳性表达在浸润癌中明显高于CIN和正常宫颈组织，伴有淋巴结转移者高于无转移者，提示MMP-2蛋白可能与宫颈癌的进展有关，参与肿瘤的侵袭、转移，研究结果与MMP-2蛋白在其他肿瘤中的研究一致。滕燕伊[3]等采用免疫组化研究显示：MMP-2 的表达与宫颈癌的病理类型及分化无关，在淋巴结转移组中表达高于非淋巴转移组。卢锦娥等[11]通过对MMP2与宫颈浸润癌的关系研究，结果显示：MMP-2的阳性表达率与宫颈癌肌层浸润深度无统计学差异。刘玉珠等[12]研究发现， MMP-2与临床分期、细胞分化程度及淋巴结转移均有一定关系。MMP-2检测有助于反映宫颈癌生物学行为、临床病理特点及有无淋巴结转转移情况等，对临床治疗及评价预后的指导意义具有积极性。淋巴转移是宫颈癌转移的主要途径，在早期即已发生，是早期宫颈癌最重要的预后因素之一。因此，MMP-2在判断宫颈癌的侵袭和转移方面可能具有更重要的临床意义。
, 百拇医药
综上所述，MMP-2与宫颈癌浸润转移密切相关。检测MMP-2的表达能用于宫颈癌的早期诊断、预后判断及术后早期复发转移的随访监测，但仍需多中心研究结论。随着研究的深入，相信在不久的将来，MMP-2在宫颈癌的防治研究方面会取得较大进展而有着广阔的应用前景。
参考文献
[1] Banerji A， Chakrabarti J， Mitra A， et al. Cell menbrane-associated MT1-MMP-dependent activation of pro-MMP-2 in A375 melanoma cells. J Env Path Tox Oncol，2005，24(1)：3-17.
[2] Sheu BC, Hsu SM, Ho HN，et al.A novel role of met alloproteinase in cancer-mediated immunosuppression. Cancer Res，2001，61 (1)：237-242.
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[4] 卢锦娥,梁立治,瘳灿,等.MMP2及其抑制物TIMP2在宫颈癌发展中的作用.现代医院,2008,7(8):31-33.
[5] 张文华,魏晓强,戴淑真.子宫内膜样腺癌组织MMP-2和Ki67表达及其意义.齐鲁医学杂志,2009,24(6):489-494.
[6] 杨秀凤, 魏晓强, 张文华.宫颈癌介入化疗前后MMP-2 和Ki67 表达及意义.齐鲁医学杂志,2010,25 (5):391-393.
[7] Partridge CR， Hawker JR Jr， Forough R.Overexpression of a secretory form of FGF-1 promotes MMP-1-mediated endothelial cell migration. J Cell Biochem，2000，78(3)：487-499.
, 百拇医药
[8] Iurlaro M, Loverro G, Vacca A, et al. Angiogenesis extent and expression of matrix metalloproteinase-2 and-9 correlate with upgrading and myometrial invasion in endometrial carcinoma.Eur JC lin Invest, 1999, 29(9):793-801.
[9] 张明林, 许建明, 梅俏. 结肠癌中MMP-2和MMP-9 蛋白表达与微血管计数的关系.安徽医药, 2007, 11 (2):146-148.
[10] 詹平，毛熙光，董述全，等.基质金属蛋白酶-2的表达及微血管密度与宫颈癌侵袭性的相关性.妇科肿瘤,2008,16(2):262-265.
[11] 卢锦娥,柯佩琪,梁立治,等.MMP2及TIMP2的表达与宫颈癌肌层浸润的关系.广东医学,2008,29(10):1719-1720.
[12] 刘玉珠，张鸢，匡海燕，等.MMP-2在宫颈癌中的表达及意义.山东医药,2008, 48(19):69-70., 百拇医药(袁蔚 江忠清)