罗红霉素合成工艺研究
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【摘要】 硫氰酸红霉素与盐酸羟胺反应生成红霉素A-9-肟，红霉素肟与甲氧基乙氧基氯甲醚反应生成罗红霉素。实验研究了反应温度、反应时间对罗红霉素质量的影响，得到优化的反应条件为：甲醇钠及甲氧基乙氧基氯甲醚的滴加时限为10min、30min，滴加甲醇钠的温度应在-5℃，滴加甲氧基乙氧基氯甲醚的温度应控制在≤-10℃，该条件反应时罗红霉素的收率为105%以上。
【关键词】红霉素肟；罗红霉素；滴加温度；工艺研究
1 前言
罗红霉素(roxithromycin)，为9-0-甲氧乙氧甲氧肟红霉素，是20世纪80年代开发的十四元环大环内酯类抗生素，它属于光谱抗生素，对敏感的革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和厌氧菌有效，对军团菌、支原体、衣原体所致的感染等也有较好疗效[1-3]，而且罗红霉素对胃酸稳定，吸收率高、疗效好、不良反应小。目前已经在世界广泛应用，现有罗红霉素的合成工艺研究，对罗红霉素的合成副产物研究很少，随着社会经济的快速发展，药品标准对罗红霉素杂质的限度要求愈加严格，因此质量因素决定着能否适应国际、国内市场需求。笔者着重研究了罗红霉素合成工艺条件及投料比对质量的影响。
2 实验
2.1 仪器和试剂
仪器：红外光谱检测仪(天津)、高线液相色谱仪(安捷伦科技有限公司)、酸度计。
材料：三乙胺、盐酸羟胺、硫氰酸红霉素(含量≥82%)、甲醇钠、甲氧基乙氧基氯甲醚、氢氧化钠、甲醇、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、冰醋酸(均为工业品)。
2.2 方法
2.2.1 红霉素肟的合成
在500 ml四口烧瓶中，投入甲醇90 g，三乙胺42.5 g，硫氰酸红霉素100 g，搅拌至溶解，加入盐酸羟胺43 g，升温至35℃反应30 h，然后升温至45℃反应30 h，降温至20℃以下，滴加水180 g，抽滤得肟盐。将肟盐投入1000 ml四口烧瓶中，加甲醇150 g，搅拌加入20%氢氧化钠至完全溶解，测pH10.5~11.0；滴加水320 g，搅拌结晶1 h，温度18~24℃，抽滤，烘干，得红霉素肟77 g，含量96.1%。
2.2.2 罗红霉素合成
取50 g红霉素肟溶解于120 gDMF中，搅拌降温至-5℃，缓慢滴加甲醇钠14.8 g，搅拌10min，继续降温至-10℃于30min缓慢滴加甲氧基乙氧基氯甲醚10 g，保温反应20min，加入冰醋酸5 g。减压回收DMF(回收率≥90%)，加入甲醇110 g加热至60℃搅拌至溶解，抽滤，于35℃滴加20%氢氧化钠溶液至pH10.5~11.5，缓慢滴加水130 g,降温至25℃以下结晶1 h，抽滤，烘干，得罗红霉素52.5 g，含量96.5%，收率105%。
2.3 检验
罗红霉素检测方法为液相色谱仪检测，采用2010版中国药典规定的检验条件，条件如下：
色谱柱：迪马十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，孔径为10 nm，碳填充率为19%。
流动相A：0.067 mol/L磷酸二氢铵溶液(用三乙胺调节pH值至6.5)-乙腈(65∶35)；
流动相B：v(水)∶v(乙腈)=30∶70
3 结果与讨论
3.1 反应时间对罗红霉素合成的影响 按照上述实验方法分别考查反应时间对罗红霉素合成过程的影响，结果见表1。由表1可以看出，甲醇钠和侧链的滴加时间分别是10min、30min时反应结果最好，甲醇钠滴加过快会导致反应不完全，杂质含量变大；侧链滴加过快也会造成杂质含量变大。
含量按液相图谱峰面积计算。
3.2 反应温度对罗红霉素合成的影响
按照上述条件考察反应对罗红霉素合成过程的影响，结果见表2.
由表可知，滴加甲醇钠时反应温度-5℃较好，滴加侧链时反应温度-10℃为佳。
4 结论
罗红霉素合成工艺条件如下：甲醇钠、侧链滴加时间为10min、20min ......
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