116例铜绿假单胞菌医院感染的临床分析
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参见附件(2556KB，2页)。
随着抗生素的问世，因其可以有效控制人体微生物的感染而造福人类并使人类寿命延长20余年[1]。但在其不但更新、发展与应用的同时，其抗菌作用却在逐步降低，而且还带来更严重的感染，如目前面临的超级细菌，其已经对人类身体健康造成严重威胁。人类通过不断的研究探索，尤其分子生物学和基因工程技术的发展和应用，致使细菌耐药及多重耐药机制展现在世人面前。因近几年铜绿假单胞菌十分活跃并占领医院感染的主导地位，故针对我院2010年第四季度微生物室所分离出包括铜绿假单胞菌在内的革兰氏阴性菌菌株的结果进行分析。
1 资料与方法
1.1 一般资料 收集本院2010年9月1日至2010年12月31日送检至微生物室进行培养且分离出革兰氏阴性菌菌株的病例共计403例。标本包括呼吸道分泌物、脑脊液、胸水、腹水、血液、尿液、粪便、脓汁及引流液等。其中呼吸道分泌物264例，其他为139例。同一患者多次重复培养且分离出相同菌株者以首次分离出的菌株计数。其中多数为单菌株，少数为复合菌株，总计分离出429株菌株，铜绿假单胞菌菌株116例，占27.2%，其次依次为肺炎克雷白杆菌、大肠埃希菌、鲍曼不动杆菌、肠阴沟杆菌。116例铜绿假单胞菌菌株标本中80例来源于呼吸道分泌物，占呼吸道总标本数的30.7%，20例来源于其他，占其他标本总数的14.4%。其中呼吸道分泌物组平均年龄69.2岁，其他标本组的平均年龄为53.1岁。
1.2 方法 采用哥伦比亚血琼脂平板、巧克力色平板、中国蓝平板、M-H平板进行细菌培养，由法国梅里埃VITEK-32型微生物全自动鉴别仪进行分离菌株鉴定。
2 结果
2.1 从资料中可以看出，铜绿假单胞菌在医院感染中占革兰氏阴性菌感染的首位，比例达27.0%，远远高于卫生部公布的2006~2007年度全国细菌耐药监测网数据所显示的铜绿假单胞菌检出率占革兰氏阴性菌感染的18.3%，说明了近年铜绿假单胞菌感染人群在逐年递增，其缘于细菌对抗生素的耐药性逐渐上升[2]。
2.2 从资料还可以看出，共分离出116例铜绿假单胞菌菌株，送检呼吸道分泌物标本264例检出铜绿假单胞菌菌株比例为30.7%，而139例其他标本中检出铜绿假单胞菌菌株比例为14.4%，说明呼吸系统容易合并铜绿假单胞菌感染。从年龄分布上看，呼吸道分泌物标本组中老年人居多，平均年龄达69.2岁，而其他标本组中非老年人群居多，平均年龄为53.1岁。说明铜绿假单胞菌多侵袭老年患者。
3 讨论
3.1 铜绿假单胞菌属于假单胞菌属，是一种非发酵的革兰氏阴性杆菌，为专性需氧菌，在自然界中广泛分布，为土壤中存在的常见细菌之一。正常人皮肤，尤其潮湿部位如腋下、会阴部及耳道、呼吸道和肠道内均可存在，具有低致病性、低检出率。其对外界抵抗力较强，对紫外线不敏感而不易被灭活。医院内的多种管路、设备及器械上均曾分离到本菌，可以通过各种途径传播给患者，包括操作、患者与患者、患者与医护人员之间的传播。所以铜绿假单胞菌多侵袭患血液系统疾、恶性肿瘤、大面积烧伤、各种术后插管、合并多种慢性疾病尤其呼吸系统疾病和免疫缺陷的患者患者，可以明确存在细菌选择低免疫力宿主的因素。该病历中送检呼吸道分泌物标本的病例多为高龄且具有肺气肿、支气管扩张、陈旧性结核等肺病，还有部分为肺部肿瘤或脑卒中、心衰合并肺内感染的患者，其呼吸道及全身免疫力低下，致使患者的抗病力及机体的自我修复力明显减弱，细菌得以入侵引起局部或全身感染。宿主免疫力低下为出现条件致病感染的一个重要原因。
3.2 细菌耐药 包括染色体介导的耐药和获得性耐药。染色体介导的耐药源于该细菌本身的耐药基因即存在其染色体上，其具有典型的种族特征，能够世代相传，耐药性稳定且与药物的接触无关。而获得性耐药多为细菌的质粒、转座子后天获得耐药基因所致。质粒是位于染色体外的具有复制能力的一种环状DNA，其编码的基因功能可以使细菌表现出耐药性，而且质粒可以在不同的细菌间穿梭并将该基因带入其他细菌，从而扩大细菌的耐药性。转座子又称跳跃基因，为比质粒更小的DNA片段，其可以在染色体中跳跃并将耐药基因片段插入到新的位点而引起细菌耐药。无染色体、质粒或转座子介导的耐药性，一般只发生在少数细菌中，其危害性不大，但当敏感菌被大量消灭后，耐药菌才在一定条件下大量繁殖而成为各种感染的主导者。
3.3 铜绿假单胞菌存在以下5种耐药机制[3] ①主动外排机制：因其外膜存在独特的药物泵出系统，可以将进入细胞内的药物泵出细胞外而导致细菌耐药，这一系统称为外输泵，其可能是细菌在进化过程中形成的一种细胞自身解毒系统。当细胞内的药物浓度聚集到一定程度，药物外输系统相关mRNA的表达增加，结果使细胞外膜上的外输泵数量增加，使细胞内的药物被泵出，从而使菌体内的药物浓度降低而导致耐药出现。该机制在铜绿假单胞菌的多重耐药机制中起主要作用。②生物被膜机制：为细菌生长过程中为适应生存环境而吸附于活性固体表面时，其分泌胞外多聚物形成生物膜，生物膜具有极强的黏附性和耐药性，能够抵抗超过百倍的正常剂量的药物。据资料显示，细菌的遗传性耐药水平较高则形成生物膜的能力较弱，考虑耐药水平较高的细菌本身对药物就不敏感，所以药物不易诱导细菌形成生物膜；相反则诱导细菌形成生物膜从而增加抗药性，因此细菌生物被膜的形成来源于药物诱导[4]。③产生抗生素灭活或修饰酶机制：如产生灭活酶、钝化酶来灭活或修饰进入细菌内的抗生素从而使之失活。④改变抗生素作用靶位机制：靶位的改变包括其亲和力减低或替代性途径的出现，其通过诱导酶对菌体成分进行干预、修饰或通过基因突变造成靶位变异而引起抗生素失去作用位点。⑤外膜屏障机制：细菌通过细胞外膜通透性下降而阻碍抗生素进入细菌内膜的靶位以减少抗生素的吸收。亚胺培南对铜绿假单胞菌发生耐药即为此机制。因亚胺培南等药物需要穿透铜绿假单胞菌细胞膜上的微孔才能到达作用的靶位，当铜绿假单胞菌编码微孔蛋白的基因发生突变时，细胞膜上的微孔缺失，药物无法进入细胞内而失去作用。
3.4 我们应用抗生素的目的是为了解除人类的病痛并延长人类生命，所以抗生素还需要长久应用。笔者建议应用中注意：①针对免疫力低下人群，为减少其细菌入侵机率，需要提高机体免疫力，不单纯注意冷暖、加强体育锻炼等，还要应用各种疫苗及增加免疫力的药物，并开发治疗感染的非抗生素类药物。②减少动植物抗生素应用及消毒剂的不合理使用，因其可以诱导并加重细菌耐药性。③减少不必要抗生素在人体的应用，包括使用广谱及超广谱抗生素及预防性用药，以减少细菌的选择性压力，从而减少细菌耐药的出现。希望通过我们的努力让抗生素发挥最大潜力，确确实实造福于人类。
参 考 文 献
[1] Projan S.J.New(and not to new)antibacterial targets-from where and when will the novel drugs come? Curr. Opin Pharmacol, 2002, 2(5):513-522 ......
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