重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白治疗强直性脊柱炎的减量探索(2)
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【Key words】
Ankylosing spondylitis; Tumor necrosis factoralpha;Sulfasalazine;Treatment outcome
作者单位：361000厦门大学附属第一医院风湿科
强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)是一种主要侵犯骶髂关节、脊柱骨突、脊柱旁软组织及外周关节的的慢性进行性疾病。肿瘤坏死因子α(TNFα)在其发病机制以及炎症过程中发挥重要作用[1]。国外自2000年开始尝试使用TNFα拮抗剂治疗AS，取得明显疗效，疾病活动性、患者的功能和生活质量明显改善[2]。目前， TNFα拮抗剂治疗已经成为具有高度活动度AS 患者的首选治疗方法。考虑到长期应用生物制剂的安全性及中国患者的经济承受能力，如何在疾病平稳期将TNFα 拮抗剂减量是一个值得探讨的问题。临床上有一部分患者仅使用廉价的柳氮磺吡啶(SSZ)联合非甾体抗炎药(NSAIDs)治疗2~3个月，疾病活动度也能够得到一定程度的控制甚至完全缓解。由于NSAIDs具有较高的胃肠道、心血管及肾脏方面的毒副作用，因此，我们设想是否可以联合SSZ及较低剂量的TNFα 拮抗剂(本研究中所有患者均应用益赛普)以维持疾病的缓解或低活动状态。本研究中，我们对48 例活动期AS 患者进行了1年的疗效观察，旨在探索一种经济、有效、安全的强直性脊柱炎患者益赛普减量的方法。
1 资料与方法
1.1 一般资料 入选的48例AS患者均符合1984年修订的纽约标准[3]，并处于疾病活动期，即BASDAI[4]≥4。纳入标准包括：两年内无生育计划；入选前4周内未使用过DMARDs。排除标准包括：临床和影像学提示脊柱已经完全强直；有活动性结核病；乙型肝炎、丙型肝炎或艾滋病患者；孕妇或哺乳期妇女。所有病例均来自我院风湿科门诊或病房，其中男46例，女2例，年龄18~60岁，病程6 ~358个月。随机分配至A、B两组，每组各24例，分别为男23例，女1例。
1.2 治疗方法 A、B两组均接受益赛普治疗，初始剂量为25 mg每周2次皮下注射，连用2个月，当疾病得到缓解(BASDAI<2；ESR男<15 mm/h，女<20 mm/h；CRP<0.8 mg/dl；PLT<300×109/L)，益赛普则逐渐减量。减量方法如下：第3个月初由25 mg每周2次减至25 mg每周1次，第5个月初减至25 mg每隔10 d/1次，第7个月初减至25 mg每2周1次，第9个月初减至25 mg每3周1次，第11个月初减至25 mg每4周1次，此后不再减量。如果每次减量使患者症状加重或ESR、CRP、PLT计数等炎性指标反弹至异常水平，则将益赛普重新调回前一个剂量，并于下次复查时评估以确定益赛普的剂量。A组患者同时接受SSZ口服治疗，初始剂量为0.25 tid，第2周增至0.5 bid，第3周增至0.75 bid，第4周增至1.0 bid并维持至第24周。
1.3 观察指标及疗效评估 患者入组时需记录的资料包括性别、年龄、体重、病程、BASDAI、ESR、CRP。基线及每次(第1、2、4、6、8、10、12个月末)随访需监测的项目包括血常规、尿常规、肝功能、肾功能。第2、4、6、8、10、12个月末还记录BASDAI、ESR、CRP等指标。主要疗效评价指标：治疗各时间点达到国际强直性脊柱炎评价工作组ASAS20[5]改善的受试者比例。
1.4 统计学方法 计量资料采用x±s描述，计数资料采用例数及百分数描述。计量资料的比较采用t检验，计数资料的比较采用χ2检验。以P<0.05为差异具有统计学意义。
2 结果
2.1 A、B两组一般情况及基线时疾病状况比较 两组患者的一般情况、病程及各项观测指标(BASDAI、ESR、CRP、PLT计数等指标)差异均无统计学意义(P>0.05)，提示两组患者疾病活动度、功能受限程度相似，疗效指标均衡，具有较好的可比性，见表1。
2.2 试验完成情况 48例符合纳入和排除标准的患者纳入研究，45例完成了临床试验(B组有2例在第2个月末、A组有1例在第6个月末因疗效不满意退出)。
2.3 疗效评价
表1
两组患者一般情况及基线时疾病状况的比较
组别
例数
男女
年龄(岁)体重(kg)病程(月)ESR(mm/h)CRP(mg/dl)PLT(109/L)BASDAI
A组23132±1162±12116±6637±234.2±3.5360±1025.5±1.1
B组23132±1264±11118±5935±263.9±4.1366±1005.3±1.4
P值>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05
表2
两组达到ASAS20改善的患者比例的比较
组别
第1个月末第2个月末第4个月末
第6个月末
例数%例数%例数%例数%
A组1666.672291.662291.662187.50
B组1562.502083.331666.671354.17
P值>0.05>0.05<0.05<0.05
组别
第8个月末第10个月末
第12个月末
例数%例数%例数%
A组2083.331875.001666.67
B组1145.83833.33416.67
P值<0.01<0.01<0.01
治疗达到ASAS20改善程度的受试者比例：见表2。两组患者前2个月均使用推荐剂量的益赛普即25 mg每周2次皮下注射，均取得令人满意的疗效，起效快，缓解率高，从达到ASAS20的百分数看，第1个月末A组为66.67%，B组为62.5%，组间差别无统计学意义(P>0.05)。至第2个月末两组患者达到ASAS20的百分数均有进一步提升，A组91.66%，B组83.33%，组间差异仍无统计学意义(P>0.05)。 这些获得ASAS20改善的病例从第3月起减量至25 mg每周1次，至第4个月末评估疗效，A组达到ASAS20的百分数仍为91.66%，而B组则下降至66.67%，组间差别有统计学意义(P<0.05)。随着给药间隔的逐渐延长 ......
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