顺铂\环磷酰胺交替腹腔热灌注治疗癌性积液21例疗效观察
【摘要】 目的 观察顺铂、环磷酰胺交替腹腔热灌注化疗治疗癌性积液的临床疗效。方法 将癌性腹腔积液患者21例随机分为两组, 顺铂、环磷酰胺交替腹腔热灌注化疗组以及环磷酰胺腹腔灌注化疗组。每周做治疗2次，共做4~6周。然后评估疗效及不良反应。结果 顺铂、环磷酰胺交替腹腔热灌注化疗组有效率86.67%(13/21)，明显高于环磷酰胺化疗组50%(3/6，P= 0.019), 而腹腔热灌注化疗组的不良反应发生率与对照组无明显差别(P>0.05)。结论 顺铂、环磷酰胺交替腹腔热灌注化疗治疗癌性积液安全、操作简单、不良反应耐受性好，是控制恶性腹腔积液的有效方法。
【关键词】 交替/顺铂、环磷酰胺;腹腔灌注/热;癌性积液/治疗
癌性腹腔积液是腹、盆腔恶性肿瘤常见的并发症, 也是晚期癌症患者的主要致死原因之一, 至今仍无有效治疗方法。此类患者肿瘤临床分期已属晚期且多伴有局部和(或) 远处的复发、转移。因此提高生存质量是治疗的主要目的, 也是目前要解决的的主要问题。
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腹腔化疗(IPC)是将化疗药物直接注入腹腔的一种治疗手段，可抑制或杀灭播散的肿瘤细胞。 由于注入腹腔的药物通过门静脉吸收入肝代谢，故进入体循环少，引起全身不良反应也小。而腹腔内温热灌注化疗(IPIC)是温热疗法和化疗相结合的产物，温热除破坏肿瘤血管、影响肿瘤细胞增殖之外，还能增加肿瘤细胞通透性，增强药物与靶分子的反应率抑制肿瘤细胞损伤的修复。国外Fortner等，于1980年首先进行大鼠腹腔内温热化疗的动物实验，Koga等首次将该法引入临床治疗腹腔癌性积液，而后Fujimura等应用持续性腹腔化疗(CHPP)一预防胃肠道癌的腹膜播种。采用顺铂与环磷酰胺交替给药，是因为二者联合给药，一方面可以联合给药，增进疗效，另一方面，可以减少耐药的发生。
1 资料与方法
1.1 一般资料 自2008年1月至2009年12月在我院收治的恶性腹腔积液患者21例, 胃癌4例, 结直肠癌5例,胰腺癌3例，原发性肝癌3例，肝转移癌4例，卵巢癌2例); 男12例，女9例，年龄37~72岁，中位年龄61岁。
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将所有病例分为两组。治疗组15例：胃癌3例, 结直肠癌3例,胰腺癌3例，原发性肝癌1例，肝转移癌3例，卵巢癌2例); 男9例，女6例。对照组6例：胃癌1例, 结直肠癌2例, 原发性肝癌2例，肝转移癌1例)。男4例，女2例。按UICC分期法临床分为IV期。全部病例均经病理证实及肿瘤标记物检测，符合癌性积液诊断标准。卡氏评分 6O分以上。
1.2 治疗方法
1.2.1 治疗组 顺铂、环磷酰胺交替腹腔灌洗方案：顺铂30 mg/次，1次/周，d1、3、5次，环磷酰胺400 mg/次，1次/周，d2、4、6次，二者交替进行。均加入42℃生理盐水1500 ml中，缓慢腹腔灌注。共给予4~6次。对照组：环磷酰胺400 mg/次，2次/周，共4~6次。均加入42℃生理盐水1500 ml中，缓慢腹腔灌注。在彩超定位下,避开肠管和肿瘤,在腹腔两侧范围内经彩超引导确定穿刺点,采用中心静脉穿刺导管行腹腔穿刺。穿刺成功后，引流腹腔内积液，可行肿瘤标记物检测及病理细胞检测，常规、生化检测。按腹腔穿刺术要求，放出腹腔内积液量第一次不超过1000 ml。第二次以后，尽可能放出腹腔内积液;将生理盐水加热至42℃(恒温水浴)，腹腔注射顺铂30 mg(交替给予环磷酰胺400 mg)，液体流速控制在180～220 ml/min, 持续循环热灌注化疗1 h,灌注后留置24 h，然后排液。灌注过程中，灌注量以患者无腹胀感为宜,最后腹腔注射地塞米松10 mg、利多卡因50 mg。
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1.2.2 对照组 给予环磷酰胺腹腔灌注治疗。环磷酰胺400 mg/次+生理盐水50 ml，2次/周，共给予4~6次，腹腔灌注。
支持治疗：治疗过程中，患者不良反应主要表现在消化道症状。经给予对症处理(止吐治疗)，症状均明显缓解。
1.3 观察指标：
1.3.1 疗效评价 参照WHO不可评价病灶的评价标准：完全缓解(CR):腹水消失并持续4周以上；部分缓解(PR):腹水减少50%以上并持续4周以上；稳定(NC):腹水减少不足50%或增加小于25%至少以上，持续4周；无效(PD)：腹水增加20%，症状加重。有效率＝(CR例数+PR例数)/总例数 100%。并在评价疗效4周后复查肿瘤标记物、LDH等指标，确认疗效。
1.3.2 不良反应观察 按 WHO抗癌药物急性与亚急性毒性反应分度标准进行毒性反应观察，分为Ⅰ～Ⅳ度。治疗开始后每周检测血常规，每周检测肝、肾功能、心电图。每疗程检测肿瘤标记物(CEA或CA-125等)、β2-MG，LDH、腹部彩超等。
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1.4 统计学处理 计量比较用t检验(计量资料)，比较用χ2检验(计数资料)。生存质量比较(分数)用均数±标准差(x±s)表示，全部数据分析在SPSS 13.0统计软件上进行。以P<0.05为有显著性差异, P<0.01 为有极显著性差异。
2 结果
2.1 临床疗效
2.1.1 治疗组 CR 66.67% (10/15)，达到 CR需 1～2月；PR 20%(3/15)，总有效率86.67%;NC 0.67%(1/15)；PD 0.67%(1/15)。
2.1.2 对照组 CR 33.3%(2/6);PR 16.67%(1/6)；NC 33.3%(2/6);PD 16.67%。
2.2 肿瘤标记物检测 患者血浆CEA、CA199、CA125及LDH升高的20例患者治疗结束后，相关指标检测 LDH平均值为(305±87)IU/L。与治疗前相比下降显著(χ2=2.354，P<0.05)。
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2.3 不良反应 主要为骨髓抑制。白细胞减少的发生率为100%，其中Ⅲ～Ⅳ度白细胞减少占25%(3/12)。血小板减少的发生率为 75% (8/12)，其 中Ⅲ ～Ⅳ度血小板减少占15.5%(2/12)。一般发生于治疗后 7～14 d。非血液学不良反应主要为消化道反应、口腔黏膜炎和脱发。肝、肾、心功能损害轻微，部分患者白蛋白降低明显。
3 讨论
腹腔化疗(IPC)是将化疗药物直接注入腹腔的一种治疗手段，可抑制或杀灭播散的肿瘤细胞，有其明显的优势：①具有局部灌洗冲刷作用：可以清楚脱落癌细胞，防止癌栓形成，降低复发。②有明显的药动学优势：能较长时间维持腹腔内药物浓度，达到较好杀伤肿瘤细胞并降低全身反应的作用。由于注入腹腔的药物通过门静脉吸收入肝代谢，故进入体循环少，引起全身不良反应也小。③有肿瘤细胞动力学优势。④腹腔内温热灌注化疗(IPIC)是温热疗法和化疗相结合的产物，温热除破坏肿瘤血管、影响肿瘤细胞增之外，还能增加肿瘤细胞通透性，增强药物与靶分子的反应率抑制肿瘤细胞损伤的修复。
我们通过改进腹腔单一药物化疗的治疗手段，同时，结合腹腔温热灌注治疗，在提高腹腔温热灌注化疗治疗癌性积液的疗效的同时，不良反应未见明显增加。明显改善了晚期肿瘤患者的治疗效果，改善生存质量。因此，提示我们，可以通过优化用药方案；提高药物的穿透性，并避免穿透性提高对器官功能的影响；联合全身化疗或其他给药途径，以作用于所有复发和转移部位；预防和减少并发症，并进一步评价IPIC对腹腔积液患者的生存率和总生存时间的影响。随着腹腔热灌注化疗技术的不断成熟，这种方法在癌性腹腔积液的治疗中将有更广阔的前景。, http://www.100md.com(叶欧江 李晓琳)
【关键词】 交替/顺铂、环磷酰胺;腹腔灌注/热;癌性积液/治疗
癌性腹腔积液是腹、盆腔恶性肿瘤常见的并发症, 也是晚期癌症患者的主要致死原因之一, 至今仍无有效治疗方法。此类患者肿瘤临床分期已属晚期且多伴有局部和(或) 远处的复发、转移。因此提高生存质量是治疗的主要目的, 也是目前要解决的的主要问题。
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腹腔化疗(IPC)是将化疗药物直接注入腹腔的一种治疗手段，可抑制或杀灭播散的肿瘤细胞。 由于注入腹腔的药物通过门静脉吸收入肝代谢，故进入体循环少，引起全身不良反应也小。而腹腔内温热灌注化疗(IPIC)是温热疗法和化疗相结合的产物，温热除破坏肿瘤血管、影响肿瘤细胞增殖之外，还能增加肿瘤细胞通透性，增强药物与靶分子的反应率抑制肿瘤细胞损伤的修复。国外Fortner等，于1980年首先进行大鼠腹腔内温热化疗的动物实验，Koga等首次将该法引入临床治疗腹腔癌性积液，而后Fujimura等应用持续性腹腔化疗(CHPP)一预防胃肠道癌的腹膜播种。采用顺铂与环磷酰胺交替给药，是因为二者联合给药，一方面可以联合给药，增进疗效，另一方面，可以减少耐药的发生。
1 资料与方法
1.1 一般资料 自2008年1月至2009年12月在我院收治的恶性腹腔积液患者21例, 胃癌4例, 结直肠癌5例,胰腺癌3例，原发性肝癌3例，肝转移癌4例，卵巢癌2例); 男12例，女9例，年龄37~72岁，中位年龄61岁。
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将所有病例分为两组。治疗组15例：胃癌3例, 结直肠癌3例,胰腺癌3例，原发性肝癌1例，肝转移癌3例，卵巢癌2例); 男9例，女6例。对照组6例：胃癌1例, 结直肠癌2例, 原发性肝癌2例，肝转移癌1例)。男4例，女2例。按UICC分期法临床分为IV期。全部病例均经病理证实及肿瘤标记物检测，符合癌性积液诊断标准。卡氏评分 6O分以上。
1.2 治疗方法
1.2.1 治疗组 顺铂、环磷酰胺交替腹腔灌洗方案：顺铂30 mg/次，1次/周，d1、3、5次，环磷酰胺400 mg/次，1次/周，d2、4、6次，二者交替进行。均加入42℃生理盐水1500 ml中，缓慢腹腔灌注。共给予4~6次。对照组：环磷酰胺400 mg/次，2次/周，共4~6次。均加入42℃生理盐水1500 ml中，缓慢腹腔灌注。在彩超定位下,避开肠管和肿瘤,在腹腔两侧范围内经彩超引导确定穿刺点,采用中心静脉穿刺导管行腹腔穿刺。穿刺成功后，引流腹腔内积液，可行肿瘤标记物检测及病理细胞检测，常规、生化检测。按腹腔穿刺术要求，放出腹腔内积液量第一次不超过1000 ml。第二次以后，尽可能放出腹腔内积液;将生理盐水加热至42℃(恒温水浴)，腹腔注射顺铂30 mg(交替给予环磷酰胺400 mg)，液体流速控制在180～220 ml/min, 持续循环热灌注化疗1 h,灌注后留置24 h，然后排液。灌注过程中，灌注量以患者无腹胀感为宜,最后腹腔注射地塞米松10 mg、利多卡因50 mg。
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1.2.2 对照组 给予环磷酰胺腹腔灌注治疗。环磷酰胺400 mg/次+生理盐水50 ml，2次/周，共给予4~6次，腹腔灌注。
支持治疗：治疗过程中，患者不良反应主要表现在消化道症状。经给予对症处理(止吐治疗)，症状均明显缓解。
1.3 观察指标：
1.3.1 疗效评价 参照WHO不可评价病灶的评价标准：完全缓解(CR):腹水消失并持续4周以上；部分缓解(PR):腹水减少50%以上并持续4周以上；稳定(NC):腹水减少不足50%或增加小于25%至少以上，持续4周；无效(PD)：腹水增加20%，症状加重。有效率＝(CR例数+PR例数)/总例数 100%。并在评价疗效4周后复查肿瘤标记物、LDH等指标，确认疗效。
1.3.2 不良反应观察 按 WHO抗癌药物急性与亚急性毒性反应分度标准进行毒性反应观察，分为Ⅰ～Ⅳ度。治疗开始后每周检测血常规，每周检测肝、肾功能、心电图。每疗程检测肿瘤标记物(CEA或CA-125等)、β2-MG，LDH、腹部彩超等。
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1.4 统计学处理 计量比较用t检验(计量资料)，比较用χ2检验(计数资料)。生存质量比较(分数)用均数±标准差(x±s)表示，全部数据分析在SPSS 13.0统计软件上进行。以P<0.05为有显著性差异, P<0.01 为有极显著性差异。
2 结果
2.1 临床疗效
2.1.1 治疗组 CR 66.67% (10/15)，达到 CR需 1～2月；PR 20%(3/15)，总有效率86.67%;NC 0.67%(1/15)；PD 0.67%(1/15)。
2.1.2 对照组 CR 33.3%(2/6);PR 16.67%(1/6)；NC 33.3%(2/6);PD 16.67%。
2.2 肿瘤标记物检测 患者血浆CEA、CA199、CA125及LDH升高的20例患者治疗结束后，相关指标检测 LDH平均值为(305±87)IU/L。与治疗前相比下降显著(χ2=2.354，P<0.05)。
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2.3 不良反应 主要为骨髓抑制。白细胞减少的发生率为100%，其中Ⅲ～Ⅳ度白细胞减少占25%(3/12)。血小板减少的发生率为 75% (8/12)，其 中Ⅲ ～Ⅳ度血小板减少占15.5%(2/12)。一般发生于治疗后 7～14 d。非血液学不良反应主要为消化道反应、口腔黏膜炎和脱发。肝、肾、心功能损害轻微，部分患者白蛋白降低明显。
3 讨论
腹腔化疗(IPC)是将化疗药物直接注入腹腔的一种治疗手段，可抑制或杀灭播散的肿瘤细胞，有其明显的优势：①具有局部灌洗冲刷作用：可以清楚脱落癌细胞，防止癌栓形成，降低复发。②有明显的药动学优势：能较长时间维持腹腔内药物浓度，达到较好杀伤肿瘤细胞并降低全身反应的作用。由于注入腹腔的药物通过门静脉吸收入肝代谢，故进入体循环少，引起全身不良反应也小。③有肿瘤细胞动力学优势。④腹腔内温热灌注化疗(IPIC)是温热疗法和化疗相结合的产物，温热除破坏肿瘤血管、影响肿瘤细胞增之外，还能增加肿瘤细胞通透性，增强药物与靶分子的反应率抑制肿瘤细胞损伤的修复。
我们通过改进腹腔单一药物化疗的治疗手段，同时，结合腹腔温热灌注治疗，在提高腹腔温热灌注化疗治疗癌性积液的疗效的同时，不良反应未见明显增加。明显改善了晚期肿瘤患者的治疗效果，改善生存质量。因此，提示我们，可以通过优化用药方案；提高药物的穿透性，并避免穿透性提高对器官功能的影响；联合全身化疗或其他给药途径，以作用于所有复发和转移部位；预防和减少并发症，并进一步评价IPIC对腹腔积液患者的生存率和总生存时间的影响。随着腹腔热灌注化疗技术的不断成熟，这种方法在癌性腹腔积液的治疗中将有更广阔的前景。, http://www.100md.com(叶欧江 李晓琳)