联苯苄唑的临床应用与不良反应研究进展(1)
【摘要】 目的 总结分析联苯苄唑的临床应用与不良反应。方法 全面查阅国内外近二十年与联苯苄唑相关文献并作出归纳，结果 对联苯苄唑的临床应用进展及不良反应报道进行了综述，并指出其未来的发展方向。结论 联苯苄唑临床疗效确切，不良反应较少，可进一步推广使用。
【关键词】 联苯苄唑；临床应用；不良反应；研究进展
联苯苄唑(Bifonazole，商品名霉克、美克，Mycospor)是上世纪七十年代德国拜耳(Bayer)公司开发的一种不含卤素的咪唑类广谱抗真菌药物[1]，1979年开始应用于临床[2]，具有抗菌谱广和抗菌作用力强的特点，备受人们关注。本文在查阅近二十年来联苯苄唑相关文献的基础上，就其临床研究进展及不良反应报道作一综述。
1 药物作用机制
联苯苄唑是一种外用型的局部抗真菌药物，化学式为(±)1-(α-联苯-4-基苄基)-1H-咪唑[3]，研究发现，联苯苄唑的抗菌作用机制主要是阻断真菌细胞膜的生物合成的两个环节，一个环节是阻断羟甲基戊二酸辅酶A(HMG CoA)转换成甲羟戊酸过程，另一个环节则是阻断2,4-甲基聚二水羊毛甾醇 (2,4-methylene dihydrolanosterol)转化为脱甲基甾醇 (desmethyl-sterol)，从而双重抑制麦角甾醇的合成，使真菌细胞膜受损，促使真菌细胞内放出钾离子和无机磷酸，使细胞外液增高最终导致真菌细胞死亡[4]。通过以上环节的双重抑制作用，使联苯苄唑的抗菌力强于一般的咪唑类抗真菌药物。
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2 临床应用
2.1 治疗浅表性皮肤真菌感染 联苯苄唑是治疗浅表皮肤真菌感染最常用的药物，对浅部真菌的MIC值(最小抑菌浓度，Minimum inhibitory concentration)较低，并具有较强的亲脂性，在皮肤局部用药后，能穿透角质层与皮肤细胞紧密结合，形成贮库，因此在去除药物后仍有较长时间的稳态释药过程，故用于体癣、股癣、手足癣及甲癣病等有独特的优势[5]。我国最早于1990年见关于联苯苄唑用于抑制皮肤真菌感染的研究报道。罗东辉等[2]采集了100株临床常见的真菌，并对其作了联苯苄唑的MIC测定，实验表明这些菌株对联苯苄唑普遍敏感，其中79%的菌株MIC≤4 μg/ml。Mohr CP[6]对应用不同剂型联苯苄唑治疗9406例皮肤真菌病的疗效进行统计，研究结果表明，联苯苄唑的各种剂型治疗皮肤真菌病、花斑癣、红癣及耳真菌病，均可获得极好的临床效果和真菌学治愈率，并且联苯苄唑凝胶剂和乳剂在临床上显示出显著和持久的疗效。
联苯苄唑与其他抗菌药联合治疗浅表性皮肤真菌感染，发挥协同作用，临床效果显著。1993年，韦峰杰[7]首次应用黄连素与联苯苄唑霜联合治疗足癣，结果发现联合用药组治愈率达91.1%，明显高于单纯使用联苯苄唑治疗78.6%的治愈率。2007年，张涛[8]创造性地采用1%联苯苄唑霜与液氮联合治疗体股癣，结果41例门诊患者总有效率股癣为100%,体癣为92.9%。
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2.2 治疗泌尿系统感染疾病 联苯苄唑不但是有效杀灭念珠菌的药物，也是目前少见的还没有发现耐药性的抗真菌药，因此联苯苄唑被广泛的应用于阴道炎、龟头炎等泌尿系统感染疾病的临床治疗中。1998年，辛林林等[9]首次报道采用1%联苯苄唑霜治疗念珠菌性包皮龟头炎，治愈率达90%。2000年，李江林等[10]首次采用联苯苄唑与伊曲康唑联合使用治疗念珠菌性阴道炎，结果总有效率高达98%。随后，国内先后有人报道使用联苯苄唑治疗真菌性龟头炎、霉菌性外阴阴道炎、真菌性阴茎头炎等泌尿系统感染疾病。2011年，张海民等[11]首次采用中西医结合疗法，联苯苄唑阴道片与中药汤剂联合使用，治疗严重的外阴阴道假丝酵母菌病，治疗总有效率达79.6%，在患者的病原体消除率、外阴症状改善、焦虑情况改善等方面，中西医联合治疗组均明显优于联苯苄唑对照组。
2.3 治疗脂溢性皮炎 脂溢性皮炎是由于一系列代谢、内分泌、饮食和环境等因素的改变造成皮脂腺分泌异常、 皮脂成分改变与机体特异性免疫功能低下，使原存在于皮肤上的正常菌群如糠秕孢子菌、痤疮棒状杆菌大量生长繁殖侵犯皮肤所致[12]。1997年，陈可[13]首次在国内报道使用联苯苄唑治疗脂溢性皮炎。2001年，成于珈等[14]比较1%联苯苄唑霜与7%硫磺霜治疗面部脂溢性皮炎的疗效，结果1%联苯苄唑霜治愈率达75%，明显高于7%硫磺霜39.7%的治愈率。2003年，张晚霞等[15]报道采用1%联苯苄唑霜和5%硫磺霜联合治疗脂溢性皮炎，治愈率达79.7%。
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2.4 治疗其他真菌感染疾病 2000年，徐刚等[16]探讨联苯苄唑治疗银屑病的效果，首次发现糠秕孢子菌和白念珠菌在银屑病的发病和加重过程中起一定作用，同时发现联苯苄唑霜是治疗银屑病的较好的药物之一。2006年，黄茂芳等[17]首次报道5%过氧苯甲酰凝胶联合1%联苯苄唑凝胶治疗寻常痤疮并发马拉色菌感染，治愈率达93.75%。2010年，刘鑫国等[18]首次报道采用联苯苄唑乳膏剂治疗真菌性外耳道炎，治愈率达79.88%，总有效率达100%。
3 不良反应
联苯苄唑属于低毒或基本无毒药物，临床使用的安全系数较大，国外学者进行了大量的实验研究工作。清水康资等[19]报道小鼠口服和皮下注射联苯苄唑的半数致死量(LD50)分别为6.587 g/kg和>15.0 g/kg。1992年，王建国等[20]进行联苯苄唑的临床前毒理试验，给豚鼠和家兔的正常或破损感染皮肤分别涂敷不同剂量、不同浓度的联苯苄唑制剂后均无明显刺激作用，病理组织学检查局部皮肤及全身各主要脏器均未见病理性损伤。正常人局部皮肤涂敷3%以下浓度的联苯苄唑制剂未出现红斑及自觉不适症状。2000年，曾抗等[21]使用联苯苄唑与盐酸特比萘芬联合治疗幼儿头癣18例，所有患儿均未诉不适感，亦无过敏性皮疹或局部刺激征象出现，证明联苯苄唑临床使用是安全的。
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然而，国内也有少量不良反应报道。李林峰等[22]、刘劲松等[23]先后报道联苯苄唑可引起接触性皮炎；杨祖珍[24]报道外用联苯苄唑致支气管哮喘复发，李尧宾[25]报道外用联苯苄唑霜可致性功能障碍。但从总体来说，联苯苄唑发生不良反应的概率仍然较少，安全系数较高。
4 前景及展望
联苯苄唑作为一种广谱抗真菌药，能通过多种途径抑制、杀灭真菌，具有高效的杀菌作用，临床时常制成乳膏、凝胶、溶液、栓剂等剂型使用。而且在停止用药后，联苯苄唑在组织内仍能维持高水平的药物浓度并维持相当长时间，并且安全可靠，不产生耐药性，不良反应发生率低，故联苯苄唑现已被制成多种制剂，广泛用于真菌感染的治疗。据《医药经济报》对全国19个重点样品城市的抗真菌皮肤病外用药市场份额的统计，联苯苄唑仅占5.50%的市场份额，排行第四，远少于酮康唑、咪康唑等同属咪唑类的抗真菌药。由此可见，联苯苄唑是非常值得广大医务工作者及科研人员继续深入研究，并随着联苯苄唑的药物联用方法在不断丰富，联苯卡唑在临床上仍有进一步推广和发展的空间。
参 考 文 献
[1] 张霖泽, 张克勷, 傅树人. 抗真菌药联苯苄唑的合成. 中国医药工业杂志,1992,22(3):100-101.
[2] 罗东辉, 袁承晏. 联苯苄唑的药效学研究实验室抗真菌活性测定. 重庆医科大学学报,1990,14(4):265-268., http://www.100md.com(卢秋桃 苏玉珠 陈伟兰)
【关键词】 联苯苄唑；临床应用；不良反应；研究进展
联苯苄唑(Bifonazole，商品名霉克、美克，Mycospor)是上世纪七十年代德国拜耳(Bayer)公司开发的一种不含卤素的咪唑类广谱抗真菌药物[1]，1979年开始应用于临床[2]，具有抗菌谱广和抗菌作用力强的特点，备受人们关注。本文在查阅近二十年来联苯苄唑相关文献的基础上，就其临床研究进展及不良反应报道作一综述。
1 药物作用机制
联苯苄唑是一种外用型的局部抗真菌药物，化学式为(±)1-(α-联苯-4-基苄基)-1H-咪唑[3]，研究发现，联苯苄唑的抗菌作用机制主要是阻断真菌细胞膜的生物合成的两个环节，一个环节是阻断羟甲基戊二酸辅酶A(HMG CoA)转换成甲羟戊酸过程，另一个环节则是阻断2,4-甲基聚二水羊毛甾醇 (2,4-methylene dihydrolanosterol)转化为脱甲基甾醇 (desmethyl-sterol)，从而双重抑制麦角甾醇的合成，使真菌细胞膜受损，促使真菌细胞内放出钾离子和无机磷酸，使细胞外液增高最终导致真菌细胞死亡[4]。通过以上环节的双重抑制作用，使联苯苄唑的抗菌力强于一般的咪唑类抗真菌药物。
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2 临床应用
2.1 治疗浅表性皮肤真菌感染 联苯苄唑是治疗浅表皮肤真菌感染最常用的药物，对浅部真菌的MIC值(最小抑菌浓度，Minimum inhibitory concentration)较低，并具有较强的亲脂性，在皮肤局部用药后，能穿透角质层与皮肤细胞紧密结合，形成贮库，因此在去除药物后仍有较长时间的稳态释药过程，故用于体癣、股癣、手足癣及甲癣病等有独特的优势[5]。我国最早于1990年见关于联苯苄唑用于抑制皮肤真菌感染的研究报道。罗东辉等[2]采集了100株临床常见的真菌，并对其作了联苯苄唑的MIC测定，实验表明这些菌株对联苯苄唑普遍敏感，其中79%的菌株MIC≤4 μg/ml。Mohr CP[6]对应用不同剂型联苯苄唑治疗9406例皮肤真菌病的疗效进行统计，研究结果表明，联苯苄唑的各种剂型治疗皮肤真菌病、花斑癣、红癣及耳真菌病，均可获得极好的临床效果和真菌学治愈率，并且联苯苄唑凝胶剂和乳剂在临床上显示出显著和持久的疗效。
联苯苄唑与其他抗菌药联合治疗浅表性皮肤真菌感染，发挥协同作用，临床效果显著。1993年，韦峰杰[7]首次应用黄连素与联苯苄唑霜联合治疗足癣，结果发现联合用药组治愈率达91.1%，明显高于单纯使用联苯苄唑治疗78.6%的治愈率。2007年，张涛[8]创造性地采用1%联苯苄唑霜与液氮联合治疗体股癣，结果41例门诊患者总有效率股癣为100%,体癣为92.9%。
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2.2 治疗泌尿系统感染疾病 联苯苄唑不但是有效杀灭念珠菌的药物，也是目前少见的还没有发现耐药性的抗真菌药，因此联苯苄唑被广泛的应用于阴道炎、龟头炎等泌尿系统感染疾病的临床治疗中。1998年，辛林林等[9]首次报道采用1%联苯苄唑霜治疗念珠菌性包皮龟头炎，治愈率达90%。2000年，李江林等[10]首次采用联苯苄唑与伊曲康唑联合使用治疗念珠菌性阴道炎，结果总有效率高达98%。随后，国内先后有人报道使用联苯苄唑治疗真菌性龟头炎、霉菌性外阴阴道炎、真菌性阴茎头炎等泌尿系统感染疾病。2011年，张海民等[11]首次采用中西医结合疗法，联苯苄唑阴道片与中药汤剂联合使用，治疗严重的外阴阴道假丝酵母菌病，治疗总有效率达79.6%，在患者的病原体消除率、外阴症状改善、焦虑情况改善等方面，中西医联合治疗组均明显优于联苯苄唑对照组。
2.3 治疗脂溢性皮炎 脂溢性皮炎是由于一系列代谢、内分泌、饮食和环境等因素的改变造成皮脂腺分泌异常、 皮脂成分改变与机体特异性免疫功能低下，使原存在于皮肤上的正常菌群如糠秕孢子菌、痤疮棒状杆菌大量生长繁殖侵犯皮肤所致[12]。1997年，陈可[13]首次在国内报道使用联苯苄唑治疗脂溢性皮炎。2001年，成于珈等[14]比较1%联苯苄唑霜与7%硫磺霜治疗面部脂溢性皮炎的疗效，结果1%联苯苄唑霜治愈率达75%，明显高于7%硫磺霜39.7%的治愈率。2003年，张晚霞等[15]报道采用1%联苯苄唑霜和5%硫磺霜联合治疗脂溢性皮炎，治愈率达79.7%。
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2.4 治疗其他真菌感染疾病 2000年，徐刚等[16]探讨联苯苄唑治疗银屑病的效果，首次发现糠秕孢子菌和白念珠菌在银屑病的发病和加重过程中起一定作用，同时发现联苯苄唑霜是治疗银屑病的较好的药物之一。2006年，黄茂芳等[17]首次报道5%过氧苯甲酰凝胶联合1%联苯苄唑凝胶治疗寻常痤疮并发马拉色菌感染，治愈率达93.75%。2010年，刘鑫国等[18]首次报道采用联苯苄唑乳膏剂治疗真菌性外耳道炎，治愈率达79.88%，总有效率达100%。
3 不良反应
联苯苄唑属于低毒或基本无毒药物，临床使用的安全系数较大，国外学者进行了大量的实验研究工作。清水康资等[19]报道小鼠口服和皮下注射联苯苄唑的半数致死量(LD50)分别为6.587 g/kg和>15.0 g/kg。1992年，王建国等[20]进行联苯苄唑的临床前毒理试验，给豚鼠和家兔的正常或破损感染皮肤分别涂敷不同剂量、不同浓度的联苯苄唑制剂后均无明显刺激作用，病理组织学检查局部皮肤及全身各主要脏器均未见病理性损伤。正常人局部皮肤涂敷3%以下浓度的联苯苄唑制剂未出现红斑及自觉不适症状。2000年，曾抗等[21]使用联苯苄唑与盐酸特比萘芬联合治疗幼儿头癣18例，所有患儿均未诉不适感，亦无过敏性皮疹或局部刺激征象出现，证明联苯苄唑临床使用是安全的。
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然而，国内也有少量不良反应报道。李林峰等[22]、刘劲松等[23]先后报道联苯苄唑可引起接触性皮炎；杨祖珍[24]报道外用联苯苄唑致支气管哮喘复发，李尧宾[25]报道外用联苯苄唑霜可致性功能障碍。但从总体来说，联苯苄唑发生不良反应的概率仍然较少，安全系数较高。
4 前景及展望
联苯苄唑作为一种广谱抗真菌药，能通过多种途径抑制、杀灭真菌，具有高效的杀菌作用，临床时常制成乳膏、凝胶、溶液、栓剂等剂型使用。而且在停止用药后，联苯苄唑在组织内仍能维持高水平的药物浓度并维持相当长时间，并且安全可靠，不产生耐药性，不良反应发生率低，故联苯苄唑现已被制成多种制剂，广泛用于真菌感染的治疗。据《医药经济报》对全国19个重点样品城市的抗真菌皮肤病外用药市场份额的统计，联苯苄唑仅占5.50%的市场份额，排行第四，远少于酮康唑、咪康唑等同属咪唑类的抗真菌药。由此可见，联苯苄唑是非常值得广大医务工作者及科研人员继续深入研究，并随着联苯苄唑的药物联用方法在不断丰富，联苯卡唑在临床上仍有进一步推广和发展的空间。
参 考 文 献
[1] 张霖泽, 张克勷, 傅树人. 抗真菌药联苯苄唑的合成. 中国医药工业杂志,1992,22(3):100-101.
[2] 罗东辉, 袁承晏. 联苯苄唑的药效学研究实验室抗真菌活性测定. 重庆医科大学学报,1990,14(4):265-268., http://www.100md.com(卢秋桃 苏玉珠 陈伟兰)