三苯氧胺对晚期大肠癌多药耐药逆转作用研究(2)
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1.4 治疗方法
三苯氧胺组于化疗3 d前开始口服三苯氧胺40 mg/d，随后行草酸铂(L-OHP)85 mg/m-2静脉滴入，第1天；亚叶酸钙(CF)200 mg/m2，静脉滴注 2 h，第1~2天；CF 后 5-氟尿嘧啶(5-Fu)400 mg/m2快速静脉推注，继以 5-Fu 600 mg/m2持续静脉滴入22 h，第1~2天，2 周为 1 个周期。化疗组不给予三苯氧胺，仅完成相同FOLFOX4方案化疗。
1.5 临床观察及统计学处理
两组病例均行化疗 4个周期后评价疗效，化疗结束后第2天采集血液样本进行外周血淋巴细胞膜 P-gp 含量检测。疗效评定标准按 WHO 统一标准[2]：疗效分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)；不良反应分为 0~Ⅳ度。以CR+ PR/总例数×100%计算有效率。统计学处理使用 SAS软件，计量资料应用t检验，计数资料应用χ2检验，疗效分析应用秩和检验。
2 结果
2.1 正常人P-gp 含量
正常人外周血淋巴细胞膜P-gp 含量为(1.47%±0.26)%，计算P-gp阳性界值：(1.47+ 0.26)%=1.99%，外周血淋巴细胞膜P-gp含量大于1.99%病例入选。
2.2 P-gp含量变化
两组病例外周血淋巴细胞膜P-gp含量变化见表1。
2.5 毒性与不良反应
两组毒性与不良反应基本相同。主要是血液学毒性及消化道反应，但均为Ⅰ~Ш级,在所有病例中均未出现Ⅳ级。经粒细胞集落刺激因子及TH-3受体阻断剂对症处理，所有患者均完成1~3 疗程化疗。
3 讨论
多药耐药是指肿瘤细胞由某一抗癌药物诱发产生耐药性，往往同时对其他化学结构和作用机制不同的药物产生交叉耐药的一种现象[2]。化疗后肿瘤细胞产生的多药耐药(MDR)常使化疗难以奏效并最终导致化疗失败。已证明MDR与P-糖蛋白(P-gp)高表达有关。P-gp阳性表达于胰导管上皮，肝细胞的胆管面、小肠和大肠的腔膜面等，这些正常组织阳性表达的主要作用是与拮抗外源性毒素、代谢产物的排泄以及增强细胞吞噬有关[3]。P-gp作为一种ATP酶活性的跨膜泵或“换位酶”，将进入细胞的化疗药物泵出或使其外流，而维持细胞内化疗药物的低浓度水平，导致肿瘤细胞对化疗药物的多药耐药。P-gp不仅在肿瘤细胞膜上表达,人外周血淋巴细胞(如NK细胞、T细胞、B细胞等)如长期受某些化学药物的作用，其细胞膜上P-gp表达也会显著增加[4]。从而可以通过外周血淋巴细胞膜P-gp含量检测肿瘤耐药和寻找逆转肿瘤耐药药物。
以P-gp及其他耐药相关蛋白为作用靶点，筛选耐药相关蛋白逆转剂，找寻对耐药肿瘤细胞有效的凋亡诱导剂，对肿瘤治疗具有重要意义。体外实验发现，大剂量使用三苯氧胺可以获得足够浓度而能逆转P-gp/mdr1介导的MDR[5]。裸鼠实验研究亦表明，体内使用三苯氧胺能增强阿霉素的抑制肿瘤生长作用，即可以逆转其MDR表型，增加化疗敏感性[6]。三苯氧胺可部分逆转淋巴细胞mdr1表达阳性的非小细胞肺癌患者多药耐药性，显著提高EMP方案对耐药的非小细胞肺癌患者的疗效[1]。我们的实验表明，三苯氧胺能降低外周血淋巴细胞膜P-gp含量，提高外周血淋巴细胞膜P-gp转阴率，提高化疗总有效率，延长生存期，是一有效的耐药相关蛋白逆转剂。
相信随着人们对恶性肿瘤多药耐药机制及MDR逆转剂的研究，必将会找到更多的办法来克服肿瘤的耐药性，更好地指导临床化疗，减少盲目性，提高预见性，为肿瘤的综合治疗找到更多的办法。
参 考 文 献
[1] 郭军,王宝成,尹格平.三苯氧胺对淋巴细胞mdrl表达阳性的非小细胞肺癌患者多药耐药性的逆转作用.临床肿瘤学杂志,1998,4(12):19-22.
[2] BiedLer JL, Riehm H. Celluar resistance to actinomycin D in Chinese hemster cells in vitro: cross-resistance, radioautographic and cytogenetic studies ......
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