急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征发病机制的研究进展(2)
3.4 细胞凋亡 近年来，ALI发病过程中细胞凋亡的作用日益受到重视。细胞因子可通过抑制炎症细胞凋亡、延长炎症反应时间，促进肺血管内皮细胞、肺泡上皮细胞凋亡，加重毛细血管,肺泡损伤而参与ALI的炎症反应过程。研究发现ALI时肺组织内炎症因子的大量释放和短暂升高的钙离子使游出的PMN的正常凋亡途径发生障碍，造成PMN持续处于激活状态及持续释放毒性内容物，导致ALI[15]。参与肺组织炎症反应的炎性细胞还有肺泡巨噬细胞(PAM)，PAM能清除凋亡细胞，并介导自身和其他细胞的凋亡。ALI时PAM自身凋亡增加，吞噬能力下降，导致大量凋亡的PMN不能及时被吞噬清除，产生迟发性坏死，加重炎症反应。在ALI时，肺血管内皮细胞(LVEC)凋亡增加，改变了肺血管内皮,肺泡上皮屏障结构的完整性，致使血管内皮细胞间隙增大，血管通透性增加，液体和蛋白渗漏到肺泡内，引起气体交换障碍[16]。LVEC过度凋亡可能是ARDS的发生机制之一[17]。肺泡上皮细胞(APC)覆盖于肺表面，直接与外界物质和分子接触。APC具有多种保护功能如：清除粘液、分泌保护性物质抵抗微生物袭击、形成肺泡巨噬细胞等。实验证实APC凋亡会引起肺泡内蛋白含量增加，肺泡间隔增厚、PMN聚集、炎症因子分泌。持续静脉泵注肾上腺髓质素通过抑制APC凋亡，可减轻炎症反应，改善ALI时毛细血管高通透性，实现对ALI 的保护作用[18]。
, 百拇医药
3.5 水通道蛋白与肺损伤 在肺组织肺泡内水的转运主要有两条途径，一是伴随纳的主动转运；二是经肺泡上皮上的水通道蛋白(AQPs)。肺损伤的重要病理生理改变之一是肺水肿。肺血管通透性增加造成肺泡内大量液体积聚，从而导致肺泡塌陷、肺内分流增加，通气/血流比例严重失调，出现顽固的低氧血症。因此，有效清除肺泡内积聚的过多液体、维持肺泡腔内相对干燥的环境对有效的气体交换具有重要意义。AQPs可能参与肺水肿的发病机制。 肺水肿时，液体首先积聚在支气管周围，继而进入肺间质和肺泡腔。在氧毒性大鼠，肺AQP1在肺水肿时表达下调，AQP5在不同时间表达上调或下调，推测AQP1、AQP5在急性肺损伤时水的清除中起调节作用，且二者的作用环节不完全一致[19]，AQP1主要是清除支气管和脉管周围组织的水份，而AQP5则是清除肺泡腔内的水份。Towne经患有病毒性肺炎的小鼠模型研究显示与肺部感染、水肿有关，AQPs参与肺部感染时异常液体流动[20]。进一步研究水通道对肺泡内液体转运的作用，将为ALI/ARDS的治疗提供有效途径。
3.6 个体差异和遗传因素的影响 个体特性和基因遗传也可能是ALI易患因素之一[21]。较多研究证实，ALI/ARDS的发病和与患者的异质性有关，遗传因素在ALI/ARDS的发生、发展过程中具有重要作用。邱海波等[22]研究显示TNF,a、IL,1β和IL,1 ra基因多态性与ALI/ARDS的发病和预后无明确相关性，但TNF,β等位基因1和2与ALI/ARDS的预后有关。该课题组还发现血管紧张肽转化酶(ACE)基因I/D多态性影响中国汉族人群ALI/ARDS患者的预后，DD型患者预后差[23]。与ALI/ARDS发病和预后相关的基因单核苷酸多态性尚需进一步验证。
, 百拇医药
4 结语
综上，ALI/ARDS的发病机制错综复杂，涉及炎症反应失控、凝血与纤溶、氧化还原失衡、细胞凋亡、 水通道蛋白的作用及遗传因素等多个层面，且这些层面互相关联 、相互影响，形成复杂的细胞网络和细胞因子网络。深入探讨ALI/ARDS的发病机制将为临床治疗提供更多依据和新的作用靶点。
参 考 文 献
[1] 钱桂生.急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征研究现状与进展. 解放军医学杂志，2003,28(2):97,101.
[2] 钱桂生.急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征研究现状与进展. 解放军医学杂志，2009,34(4):371,371.
[3] 刘桂蕊.从炎症始……至多脏器功能衰竭终(1).医学综述,2005,11(1)：1,4.
, 百拇医药
[4] Beatrice B, Re to S, Thom as P, et al. Alveolar macrophages regulate neutrophil recruitment in endotoxin,induced lung injury. Respir Res,2005,6(1):61.
[5] 王占海，沈凌鸿，陈向东，等. 水飞蓟素对脂多糖性大鼠急性肺损伤的拮抗作用.中国病理生理杂志，2007,23(2)：280,283.
[6] Armstrong L, Milla AB. Relative production of tum or necros is factor alpha and interleukin,10 in adult respiratory distress syndrome. Thorax,1997,52(5):442,446.
, 百拇医药 [7] Ware LB, Bastarache JA, Wang L Coagulation and fibrinolysis in human acute lung injury,New the rapeutic targets?. Keio J Med,2005,54(3):142,149.
[8] Ware LB, Bastarche JA, Wang L.Coagulation and fibrinolysis in human actue lung injury,new therapeutic targets?. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol,2003,285(1):20,28.
[9] Ware LB. Pathophysiology of actue lung injury and the actue respiratory distress syndrome. Semin Respir Crit Care Med,2006,27(4):337,349.
, 百拇医药
[10] Bernard G, Vincent JL, Laterre PF, et al. Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis.N Engl J Med,2001,344(10):699,709.
[11] Corcillo E J,Estrela J,Cortijo J Oxidative stress and pulmonary inflammation Pharmacological intervention with antixidants. Pharmacol Res, 1999,40(5):393,404.
[12] Zang LY, Van,Kuijk FJ, Misra HP. EPR studies of spintrapped free radicals in paraquat,treated lung microsomes.Biochem Mol Bilo Int,1995,37(2):255,262., 百拇医药(贾雪梅 杨光福)
, 百拇医药
3.5 水通道蛋白与肺损伤 在肺组织肺泡内水的转运主要有两条途径，一是伴随纳的主动转运；二是经肺泡上皮上的水通道蛋白(AQPs)。肺损伤的重要病理生理改变之一是肺水肿。肺血管通透性增加造成肺泡内大量液体积聚，从而导致肺泡塌陷、肺内分流增加，通气/血流比例严重失调，出现顽固的低氧血症。因此，有效清除肺泡内积聚的过多液体、维持肺泡腔内相对干燥的环境对有效的气体交换具有重要意义。AQPs可能参与肺水肿的发病机制。 肺水肿时，液体首先积聚在支气管周围，继而进入肺间质和肺泡腔。在氧毒性大鼠，肺AQP1在肺水肿时表达下调，AQP5在不同时间表达上调或下调，推测AQP1、AQP5在急性肺损伤时水的清除中起调节作用，且二者的作用环节不完全一致[19]，AQP1主要是清除支气管和脉管周围组织的水份，而AQP5则是清除肺泡腔内的水份。Towne经患有病毒性肺炎的小鼠模型研究显示与肺部感染、水肿有关，AQPs参与肺部感染时异常液体流动[20]。进一步研究水通道对肺泡内液体转运的作用，将为ALI/ARDS的治疗提供有效途径。
3.6 个体差异和遗传因素的影响 个体特性和基因遗传也可能是ALI易患因素之一[21]。较多研究证实，ALI/ARDS的发病和与患者的异质性有关，遗传因素在ALI/ARDS的发生、发展过程中具有重要作用。邱海波等[22]研究显示TNF,a、IL,1β和IL,1 ra基因多态性与ALI/ARDS的发病和预后无明确相关性，但TNF,β等位基因1和2与ALI/ARDS的预后有关。该课题组还发现血管紧张肽转化酶(ACE)基因I/D多态性影响中国汉族人群ALI/ARDS患者的预后，DD型患者预后差[23]。与ALI/ARDS发病和预后相关的基因单核苷酸多态性尚需进一步验证。
, 百拇医药
4 结语
综上，ALI/ARDS的发病机制错综复杂，涉及炎症反应失控、凝血与纤溶、氧化还原失衡、细胞凋亡、 水通道蛋白的作用及遗传因素等多个层面，且这些层面互相关联 、相互影响，形成复杂的细胞网络和细胞因子网络。深入探讨ALI/ARDS的发病机制将为临床治疗提供更多依据和新的作用靶点。
参 考 文 献
[1] 钱桂生.急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征研究现状与进展. 解放军医学杂志，2003,28(2):97,101.
[2] 钱桂生.急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征研究现状与进展. 解放军医学杂志，2009,34(4):371,371.
[3] 刘桂蕊.从炎症始……至多脏器功能衰竭终(1).医学综述,2005,11(1)：1,4.
, 百拇医药
[4] Beatrice B, Re to S, Thom as P, et al. Alveolar macrophages regulate neutrophil recruitment in endotoxin,induced lung injury. Respir Res,2005,6(1):61.
[5] 王占海，沈凌鸿，陈向东，等. 水飞蓟素对脂多糖性大鼠急性肺损伤的拮抗作用.中国病理生理杂志，2007,23(2)：280,283.
[6] Armstrong L, Milla AB. Relative production of tum or necros is factor alpha and interleukin,10 in adult respiratory distress syndrome. Thorax,1997,52(5):442,446.
, 百拇医药 [7] Ware LB, Bastarache JA, Wang L Coagulation and fibrinolysis in human acute lung injury,New the rapeutic targets?. Keio J Med,2005,54(3):142,149.
[8] Ware LB, Bastarche JA, Wang L.Coagulation and fibrinolysis in human actue lung injury,new therapeutic targets?. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol,2003,285(1):20,28.
[9] Ware LB. Pathophysiology of actue lung injury and the actue respiratory distress syndrome. Semin Respir Crit Care Med,2006,27(4):337,349.
, 百拇医药
[10] Bernard G, Vincent JL, Laterre PF, et al. Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis.N Engl J Med,2001,344(10):699,709.
[11] Corcillo E J,Estrela J,Cortijo J Oxidative stress and pulmonary inflammation Pharmacological intervention with antixidants. Pharmacol Res, 1999,40(5):393,404.
[12] Zang LY, Van,Kuijk FJ, Misra HP. EPR studies of spintrapped free radicals in paraquat,treated lung microsomes.Biochem Mol Bilo Int,1995,37(2):255,262., 百拇医药(贾雪梅 杨光福)