胎盘中FXR、BSEP的表达及其与ICP关系的研究(2)
2.2 两组胎盘组织中FXR、BSEP表达水平 免疫组织化学显示FXR及BSEP蛋白在ICP胎盘中的定位和正常妊娠胎盘组织中分布基本一致，均分布于合体滋养细胞胞膜上和胞浆中。其中FXR的表达水平ICP组(16.54±2.16)%较对照组(11.38±1.44)%高，差异有统计学意义，(P<0.01)；BSEP的表达水平ICP(4.94±1.11)%低于对照组(7.53±1.04)%，差异有统计学意义，(P<0.01)。
2.3 ICP胎盘组织中FXR、BSEP表达水平与CG值间的相关性 ICP组胎盘组织中FXR的表达与母血清、脐血清CG水平呈正相关性，相关系数分别为0.58、0.54， (P<0.01)。BSEP的表达量与母血、脐血CG水平呈负相关性，相关系数分别为-0.42、-0.30,(P<0.05)。
3 讨论
从妊娠12周起，胎儿肝脏就开始合成胆汁酸[1、2],由于胎儿的肝胆分泌途径尚不成熟[3、4]，为避免胆汁酸的蓄积，胎儿将这些物质通过胎盘排入母体，最后经母体肝脏进行生物转化和清除。
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3.1 1ICP患者肝细胞结构或功能受损
ALT主要存在于肝细胞浆中，AST存在于肝细胞的线粒体中，在常规肝功能检测中，其可灵敏地反映肝细胞的损伤情况[5]。本研究显示ICP组母血中ALT、AST、ALP水平均明显高于对照组，(P<0.05)，两组间差异有统计学意义。提示ICP组患者肝细胞受到一定程度的损害。
3.2 FXR、BSEP在ICP胎盘中的表达特点及其与ICP胎盘中胆汁酸转运功能受损的关系
本研究结果显示：正常妊娠时胎盘上存在着FXR与BSEP的阳性表达，免疫组化染色显示其主要位于滋养细胞包膜和胞浆中，说明FXR和BSEP在胎盘上可能参与了胆汁酸从胎儿向母体侧的转运。
ICP时，患者胎盘上FXR阳性表达数量两组间存在统计学意义，然而BSEP的阳性表达并未上调，反而降低，与对照组比较有统计学意义。表明ICP时血清胆汁酸浓度诱导了FXR的表达，但却未能刺激其靶基因BSEP的表达增多， BSEP的表达反而减少，从而可能导致胎儿侧胆汁酸向母体侧的转运异常，引起胎儿胆汁瘀积。而本研究结果提示ICP时胎盘FXR的表达与母、胎血CG值呈正相关，相关系数r为0.58、0.54,(P<0.01)。BSEP的表达量与母、胎血CG水平呈负相关性，相关系数r为-0.42、-0.30，(P<0.05),由于统计学上认为相关系数绝对值大于0.6时所得出的相关性才较为可靠，故本研究尚不能得出胎盘组织FXR、BSEP的表达量与母体内胆汁酸水平存在相关性的肯定结论，Serrano等[6]研究发现在未经UDCA治疗的ICP患者中，其胎盘滋养细胞母体面顶膜的ATP-依赖的胆汁酸转运系统的转运效率与母血中总胆汁酸水平成负相关，其相关系数高达-0.88，而使用UDCA治疗的ICP患者则不存在这种相关性。本研究结果也显示出正常晚期妊娠胎盘中BSEP的表达呈现低水平，可能反映了正常妊娠情况下胎儿胆汁酸水平的低下；或者生理妊娠情况下，BSEP不是胎盘上排泌胆汁酸的主要载体。而国内徐洲[7]、刘玉玲等[8]研究发现妊娠各期胎盘均有ATP-依赖的胆盐载体MDR3、FIC1 mRNA的表达，而ICP患者胎盘组织中该表达量均低于正常晚孕妇女，可部分协助解释胎儿胆汁瘀积的发生与维持。由此，胎盘排泌胆汁酸过程是一个复杂的过程，也是一个多胆汁酸转运载体共同作用的过程，ICP胎盘胆汁酸转运功能异常有待进一步研究。
, 百拇医药
3.3 ICP与胎儿宫内窘迫
目前为止，引起ICP不良妊娠结局的原因尚未彻底明了。但人们已逐渐认识到该病主要危害胎儿。本研究中ICP组早产5例(14.28%)，羊水Ⅰ～Ⅱ度污染者6例(17.14%)，胎儿宫内窘迫者6例(17.14%)，发生新生儿轻度窒息1例，而对照组无一例发生上述并发症。证实ICP组对胎儿存在着一定的危害。故应在诊断ICP后密切监测胎儿情况，适时作好终止妊娠的准备以减少胎婴儿并发症发生的可能。
本实验发现高胆汁酸刺激FXR的表达增加，但其靶基因BSEP在ICP胎盘组织中的表达却未能相应增加，对理解其不良妊娠结局的发生机制提供基础，同时为该疾病的治疗提供一新思路，是否可采取BSEP激动剂从而增加其在胎盘中的表达，提高胎盘对胆汁酸的排泌能力，从而降低胎儿不良妊娠结局。
参 考 文 献
[1] Colombo C, Zuliani G, Ronchi M, et al. Biliary bile acid composition of the human fetus in early gestation. Pediatr Res, 1987, 21(2), 197-200.
, 百拇医药
[2] Setchell KD, Dumaswala R, Colombo C, et al.Hepatic bile acid metabolism during early developmeng revealed from the analysis of human fetal gallbladder bile. J Biol Chem,1988, 263(32):16637-16644.
[3] Colombo C, Roda E. Correlation between fet al and maternal serum bile acid concentrations. Pediatr Res,1985, 19(2):227-231.
[4] Monte MJ, Rodriguez-Bravo T, Macias RI, et al.Relationship between bile acid transplacental gradients and transport across the fet al-facing plasma membrane of the human trophoblast. Pediatr Res,1995, 38(2):156-63.
, 百拇医药
[5] 戴钟英.进一步提高对妊娠期肝内胆汁瘀积症的研究水平.中华妇产科杂志，2002，37(9)：513-515.
[6] Serrano MA,Macias RI, Vallejo M, et al. Effect of ursodeoxycholic acid on the impairment induced by maternal cholestasis in the rat placenta-maternal liver tandem excretory pathway. Pharmacol Exp Ther,2003, 305(2):512-524.
[7] 徐州，柯柬初，邢爱耘. 胎盘FIC1 mRNA的表达及其与ICP关系的研究.四川大学学报(医学版),2008,39(3)：430-433.
[8] 刘玉凌，乔福元，刘海意，等.妊娠期肝内胆汁瘀积症患者MDR3基因突变的研究.中华妇产科杂志，2006，41(4)：266-267., 百拇医药(孟莉 徐建英)
2.3 ICP胎盘组织中FXR、BSEP表达水平与CG值间的相关性 ICP组胎盘组织中FXR的表达与母血清、脐血清CG水平呈正相关性，相关系数分别为0.58、0.54， (P<0.01)。BSEP的表达量与母血、脐血CG水平呈负相关性，相关系数分别为-0.42、-0.30,(P<0.05)。
3 讨论
从妊娠12周起，胎儿肝脏就开始合成胆汁酸[1、2],由于胎儿的肝胆分泌途径尚不成熟[3、4]，为避免胆汁酸的蓄积，胎儿将这些物质通过胎盘排入母体，最后经母体肝脏进行生物转化和清除。
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3.1 1ICP患者肝细胞结构或功能受损
ALT主要存在于肝细胞浆中，AST存在于肝细胞的线粒体中，在常规肝功能检测中，其可灵敏地反映肝细胞的损伤情况[5]。本研究显示ICP组母血中ALT、AST、ALP水平均明显高于对照组，(P<0.05)，两组间差异有统计学意义。提示ICP组患者肝细胞受到一定程度的损害。
3.2 FXR、BSEP在ICP胎盘中的表达特点及其与ICP胎盘中胆汁酸转运功能受损的关系
本研究结果显示：正常妊娠时胎盘上存在着FXR与BSEP的阳性表达，免疫组化染色显示其主要位于滋养细胞包膜和胞浆中，说明FXR和BSEP在胎盘上可能参与了胆汁酸从胎儿向母体侧的转运。
ICP时，患者胎盘上FXR阳性表达数量两组间存在统计学意义，然而BSEP的阳性表达并未上调，反而降低，与对照组比较有统计学意义。表明ICP时血清胆汁酸浓度诱导了FXR的表达，但却未能刺激其靶基因BSEP的表达增多， BSEP的表达反而减少，从而可能导致胎儿侧胆汁酸向母体侧的转运异常，引起胎儿胆汁瘀积。而本研究结果提示ICP时胎盘FXR的表达与母、胎血CG值呈正相关，相关系数r为0.58、0.54,(P<0.01)。BSEP的表达量与母、胎血CG水平呈负相关性，相关系数r为-0.42、-0.30，(P<0.05),由于统计学上认为相关系数绝对值大于0.6时所得出的相关性才较为可靠，故本研究尚不能得出胎盘组织FXR、BSEP的表达量与母体内胆汁酸水平存在相关性的肯定结论，Serrano等[6]研究发现在未经UDCA治疗的ICP患者中，其胎盘滋养细胞母体面顶膜的ATP-依赖的胆汁酸转运系统的转运效率与母血中总胆汁酸水平成负相关，其相关系数高达-0.88，而使用UDCA治疗的ICP患者则不存在这种相关性。本研究结果也显示出正常晚期妊娠胎盘中BSEP的表达呈现低水平，可能反映了正常妊娠情况下胎儿胆汁酸水平的低下；或者生理妊娠情况下，BSEP不是胎盘上排泌胆汁酸的主要载体。而国内徐洲[7]、刘玉玲等[8]研究发现妊娠各期胎盘均有ATP-依赖的胆盐载体MDR3、FIC1 mRNA的表达，而ICP患者胎盘组织中该表达量均低于正常晚孕妇女，可部分协助解释胎儿胆汁瘀积的发生与维持。由此，胎盘排泌胆汁酸过程是一个复杂的过程，也是一个多胆汁酸转运载体共同作用的过程，ICP胎盘胆汁酸转运功能异常有待进一步研究。
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3.3 ICP与胎儿宫内窘迫
目前为止，引起ICP不良妊娠结局的原因尚未彻底明了。但人们已逐渐认识到该病主要危害胎儿。本研究中ICP组早产5例(14.28%)，羊水Ⅰ～Ⅱ度污染者6例(17.14%)，胎儿宫内窘迫者6例(17.14%)，发生新生儿轻度窒息1例，而对照组无一例发生上述并发症。证实ICP组对胎儿存在着一定的危害。故应在诊断ICP后密切监测胎儿情况，适时作好终止妊娠的准备以减少胎婴儿并发症发生的可能。
本实验发现高胆汁酸刺激FXR的表达增加，但其靶基因BSEP在ICP胎盘组织中的表达却未能相应增加，对理解其不良妊娠结局的发生机制提供基础，同时为该疾病的治疗提供一新思路，是否可采取BSEP激动剂从而增加其在胎盘中的表达，提高胎盘对胆汁酸的排泌能力，从而降低胎儿不良妊娠结局。
参 考 文 献
[1] Colombo C, Zuliani G, Ronchi M, et al. Biliary bile acid composition of the human fetus in early gestation. Pediatr Res, 1987, 21(2), 197-200.
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[2] Setchell KD, Dumaswala R, Colombo C, et al.Hepatic bile acid metabolism during early developmeng revealed from the analysis of human fetal gallbladder bile. J Biol Chem,1988, 263(32):16637-16644.
[3] Colombo C, Roda E. Correlation between fet al and maternal serum bile acid concentrations. Pediatr Res,1985, 19(2):227-231.
[4] Monte MJ, Rodriguez-Bravo T, Macias RI, et al.Relationship between bile acid transplacental gradients and transport across the fet al-facing plasma membrane of the human trophoblast. Pediatr Res,1995, 38(2):156-63.
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[5] 戴钟英.进一步提高对妊娠期肝内胆汁瘀积症的研究水平.中华妇产科杂志，2002，37(9)：513-515.
[6] Serrano MA,Macias RI, Vallejo M, et al. Effect of ursodeoxycholic acid on the impairment induced by maternal cholestasis in the rat placenta-maternal liver tandem excretory pathway. Pharmacol Exp Ther,2003, 305(2):512-524.
[7] 徐州，柯柬初，邢爱耘. 胎盘FIC1 mRNA的表达及其与ICP关系的研究.四川大学学报(医学版),2008,39(3)：430-433.
[8] 刘玉凌，乔福元，刘海意，等.妊娠期肝内胆汁瘀积症患者MDR3基因突变的研究.中华妇产科杂志，2006，41(4)：266-267., 百拇医药(孟莉 徐建英)