西洛他唑治疗经皮冠脉内介入术后对阿司匹林致上消化道出血患者的随访研究(2)
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参见附件。
1.2 方法
1.2.1 分组 入选的64个PCI术后上消化道出血患者分为两组，西洛他唑组：给予西洛他唑+氯吡格雷；阿司匹林组：继续服用阿司匹林+氯吡格雷。西洛他唑组停服阿司匹林，并在患者停止排黑便或和血红蛋白无下降并≥100 g/L后，给予西洛他唑100 mg，2次/d，氯吡格雷75 mg，1次/d，均服用12周；阿司匹林组给予PCI术后患者阿司匹林100 mg，1次/d，氯吡格雷75 mg，1次/d，均服用12周。上消化道出血患者联用胃保护剂，包括雷贝拉唑、兰索拉唑等质子泵抑制剂及胃黏膜保护剂，大便潜血试验阴性，腹痛消失，血红蛋白≥100 g/L后，4周后应用西洛他唑或阿司匹林并停服胃保护剂。
1.2.2 临床随访和终点 所有入选患者出院后均被要求至少每3周门诊随访,并建立3、6、9、12周及6、12个月的随访档案,内容包括不良反应和不良事件的发生情况、心绞痛发作情况、心电图、全血常规等；第12周测定外周血血小板最大聚集率和PGE2。主要临床终点为任何原因的死亡、心肌梗死、再次上消化道出血、脑血管意外。
1.2.3 方法 阿司匹林组、西洛他唑组清晨空腹采肘静脉血10 ml，测定外周血血小板聚集率和PGE2。应用北京普利生BYNJ2四通道血小板聚集仪采用比浊法测定血小板最大聚集率(我院正常值范围45%～62%)，诱导剂二磷酸腺苷(ADP)由Sigma公司提供，终浓度为10.0 μmol/l,在采血后2 h内检测完毕。外周血PGE2的测定按照文献[1]进行,PGE2试剂盒均购自广州学友生物技术有限公司,采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测, 操作按说明书严格进行。
1.3 统计学方法 本研究计量资料以均数±标准差表示，计数资料以例数及百分比表示，计量资料比较采用t检验、计数资料采用χ2检验或Fisher精确检验进行统计学处理，用SPSS 13.0统计软件分析。
2 结果
2.1 患者临床基本资料比较 阿司匹林组和西洛他唑组患者年龄、性别比例、冠心病危险因素等基线资料差异无统计学意义，两组患者接受的药物治疗差异无统计学意义(P>0.05)。
2.2 随访结果比较
2.2.1 两组患者随访肝肾功能、血小板计数比较两组患者ALT、血肌酐(Cr)、血小板计数在用药前差异无统计学意义，随访1 d、3周、12周显示，上述指标与用药前比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。
2.2.2 两组患者随访期间血小板聚集率和PGE2比较
两组患者使用药物前的血小板聚集率差异无统计学意义(P>0.05)(见表2)。随访1 d、3周、12周的结果显示：阿司匹林和西洛他唑的血小板聚集具有明显抑制作用，与用药前比较，两组的血小板聚集率下降均具有统计学意义(P<0.05)。随访12周的血小板聚集率较1 d时有进一步下降趋势，12周随访显示西洛他唑组的血小板聚集率仍低于阿司匹林组[(39±14)% vs(59±13)%；P<0.05]。随访1 d、3周、12周的结果显示：阿司匹林和西洛他唑组均增加了血浆PGE2浓度，与用药前比较，两组的血小板聚集率下降均具有统计学意义(P<0.05)。随访12周的血小板聚集率较1 d时有进一步下降趋势，12周随访显示西洛他唑组的血小板聚集率仍低于阿司匹林组[(39±14)% vs(59±13)%；P<0.05]。
2.2.3 两组患者随访临床不良事件比较，两组患者均未发生死亡、心肌梗死、脑卒中以及再次血运重建，阿司匹林组6个月以及1年随访分别有2例及3例患者出现不同程度心绞痛发作，于12周、6个月随访分别有4和3例患者出现不同程度上腹痛及大便潜血试验阳性，西洛他唑组分别有1例及5例出现心绞痛，均以药物治疗后缓解。整个随访期间无腹痛及大便潜血试验阳性的情况出现。两组患者随访腹部不适发生率有统计学差异(21.9% vs 0%，P<0.05)，其他临床不适症状的发生率无统计学差异(15.6% vs 18.7%，P>0.05)。
3 讨论
本临床研究显示，阿司匹林以及西洛他唑对血小板聚集均有明显的抑制作用，随访至12周发现，西洛他唑组的血小板聚集率依然低于阿司匹林组，提示西洛他唑组能持续保持有效的血小板抑制作用，且效果优于阿司匹林组。此时，两组的血小板聚集率继续有下降趋势，但同组内自身比较差异无统计学意义。随访期间，患者对于服用西洛他唑能良好耐受，肝肾功能以及血小板计数无明显变化。两组患者随访期间的上消化道出血复发有明显的统计学差异，西洛他唑组没有复发，而阿司匹林组较西洛他唑组明显增多，其他不良事件发生率均较低，差异无统计学意义。
西洛他唑抑制环磷酸腺苷的磷酸二酯酶，PDE激活腺苷酸环化酶而使血小板内cAMP浓度增加，同时抑制血栓烷A2形成从而抑制血小板聚集。既往有研究显示西洛他唑可逆性抑制由多种化学和物理刺激引起的血小板聚集，包括ADP等诱导的血小板初期和二期的聚集和释放反应[2]。国内外均有研究显示，西洛他唑对ADP诱导的血小板抑制作用强于阿司匹林[3，4]，另外有研究也提示西洛他唑能改善抗栓药物对血小板抑制的治疗反应[5]。我们的研究经过短期的临床观察，对PCI术后阿司匹林不能耐受的患者，以西洛他唑替代阿司匹林联用氯吡格雷进行抗血小板治疗，能更明显地从多种途径抑制血小板聚集，患者更好地耐受，其有效性和安全性与阿司匹林相当。而西洛他唑作为新型的生物活性多样的抗血小板药物，可针对术后的多种危险因素起作用，对PCI治疗的患者可降低心血管事件和再狭窄的发生[6]。本研究发现，与阿司匹林相比，西洛他唑能更明显的抑制血小板聚集，经过短期观察，临床预后及安全性与其相当。
本组结果也显示，应用阿司匹林引起消化道出血者PGE2水平明显下降，而PCI术后上消化道出血后应用西洛他唑的患者外周血PGE2明显升同，随访1年未再发生上消化道出血，这说明外周血PGE2的升高可能会减少上消化道出血的发生。阿司匹林为非甾体止痛消炎药，长期服用可导致胃、十二指肠糜烂、溃疡及出血，其损伤胃黏膜的机制是阿司匹林可抑制前列腺素合成，导致胃、十二指肠黏膜防御屏障损害[7]。前列腺素可以增加胃黏膜血流并刺激粘液的分泌，还能促进上皮细胞增生而对胃黏膜起保护作用[8]。阿司匹林抑制COX1途径可阻断前列腺素的产生，导致胃黏膜对内源性因素更敏感而易受到侵害，可促进胃肠道溃疡形成甚至出血。所以从我们的研究也说明改服西洛他唑后减少了上消化道复发的可能，这可能与西洛他唑和阿司匹林的作用机制相关。
总而言之，对PCI术后上消化道出血患者，应用西洛他唑替代阿司匹林，联用氯吡格雷进行抗血小板治疗，经过短期的临床观察，其血小板聚集率优于阿司匹林，升高外周血PGE2的浓度，其安全性与阿司匹林相当，并可用于预防上消化道出血的复发。
参 考 文 献
[1] 李素珍, 尚佳, 邓予晖. 肝硬化及血小板活化指标检测分析. 中国公共卫生, 2006, 22(8):949.
[2] 陈彩霞 ......
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