麝香保心丸抑制兔腹主动脉支架植入后再狭窄的形成(3)
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图3 通过压力泵向球囊内注入肝素生理盐水，球囊扩张压力10个大气压20 s，支架扩张后，球囊抽成负压，导管退出。重复腹主动脉造影，腹主动脉狭窄部位消失，恢复正常血流。
3 讨论
在过去的近20年中，经皮腔内冠状动脉介入治疗(PCI)已经成为标准的血管成形术操作，成为目前治疗冠心病的主要方法，尤其是急性心肌梗死的首选治疗，其成功率高，显著地降低了冠心病事件的发生率及死亡率。而且由于其无创、痛苦小，技术的成熟及适应证的逐渐放开，支架置入术数量呈现稳定增长，但是伴随其数量的增加以及罪犯血管损伤的复杂性，支架再狭窄(instent restenosis ISR)的数量也在稳步增长,发生率近似于10%～30%。目前ISR已经成为影响冠心病治疗的进一步发展的障碍。支架再狭窄的确切的发生机制至今尚不清楚。血管内超声和尸体解剖揭示新生内膜增殖是支架再狭窄的主要原因。新生内膜的形成是由包括炎症反应，血小板活化，平滑肌细胞的移动和增殖，内皮愈合，细胞外基质加工，新生血管形成等一连串的分子和细胞学事件所触发。
Thomas等[3]提出自膨胀支架置入猪的冠状动脉导致产生的新内膜由细胞组成，且表达了平滑肌细胞的所有标志物。即α平滑肌肌动蛋白，平滑肌肌球蛋白重链同源蛋白1和2，肌丝蛋白和平滑肌素。在中膜所有的平滑肌细胞均表达了4种标志物。外膜结缔组织在30 d内平滑肌细胞所有的分化标志物均为阴性。所以，自膨胀支架导致产生的新生内膜是由来自中膜的平滑肌细胞所组成。平滑肌细胞占支架再狭窄患者支架内总斑块面积的96±2%，因此平滑肌细胞是支架置入后新生内膜形成的主要因素。
目前动脉发生损伤后反应的一个普遍接受的观点认为损伤后由于生长因子的释放改变了细胞外基质的组成，从而触发了平滑肌细胞的移动增生。血管平滑肌细胞因而发生了表型转换，由收缩型转变为合成型，在中膜进行增生，再从中膜移动到内膜，从而逐渐形成新生内膜。
平滑肌细胞移动的机制对于新内膜形成，早期的再狭窄，血管闭塞以及血管介入的最终失败起了关键的作用。平滑肌细胞的移动被认为是做为血管壁损伤的结果由生长因子和趋化因子的分泌所导致。巨噬细胞、内皮细胞和血小板产生如PDGF的化学趋化剂触发了平滑肌细胞的移动。平滑肌细胞移动时，细胞必须从他们的环境中分离，细胞外基质(ECM)必须被消化，然后细胞可从基质消化产生的空间移动，并再次固定下来。基质金属蛋白酶(MMPs)由平滑肌细胞和受损的巨噬细胞产生，它是一个蛋白水解酶家族，在平滑肌细胞移动时可降解细胞外基质。MMPs2和它的特异性金属蛋白酶组织抑制剂 (TIMP2)的平衡对于ECM降解的调节起着重要的作用。罗心平等首先通过高脂血症兔模型进行研究[4]，后来又通过冠心病患者的临床研究均证实：麝香保心丸可以改善血管内皮NO代谢和高脂血症造成的血管内皮超微结构损害，增强动脉壁NO基因的表达，提高动脉壁NOS的活力，增强动脉组织NO代谢产物的浓度。NO具有抑制平滑肌细胞移动和MMP2活性，上调TIMP2表达的作用。既然麝香保心丸能够提高NO的产生，他可能通过NO依赖的机制抑制平滑肌细胞的移动[5]。
而且，麝香保心丸也能够明显减少MMP3的表达[6]，MMP3也是动脉粥样硬化斑块内细胞外基质的重要降解因子，均支持麝香保心丸能够抑制平滑肌细胞移动，从而抑制支架内再狭窄的发生。
麝香保心丸由麝香、蟾酥、人参、牛黄、肉桂、冰片和苏合香等7味中药组成，按照中医君、臣、佐、使的原则组方。其中君药麝香辛温，开心脉祛瘀滞；蟾蜍辛温走窜、开窍醒神。君以人参大补元气，治标顾本，以补为通，补气行血；冰片辛凉通窍，以利行血，与麝香相须为用。佐以肉桂温经通脉，助阳止痛。牛黄之气芳香，引药入心经，化痰开窍。全方通补兼施，温、凉并用，共奏芳香通温、益气强心、开窍通脉之功，急则治标，缓则固本。血管内超声显像、血管壁NO代谢系统、高脂模型动物血管壁保护等研究均显示：麝香保心丸通过提高NO合酶基因的表达，增强血管NOS活力，保护血管内皮细胞。且抑制血管壁炎症。麝香保心丸就是通过这两方面发挥其对血管的保护作用的。但是其能否预防再狭窄，目前国内外尚很少有相关报道。本研究从兔腹主动脉造影结果观察了麝香保心丸预防支架植入术后再狭窄的动物实验效果。
本研究结果显示：以球囊剥脱腹主动脉下段内皮，同时饲喂胆固醇后极易形成动脉粥样硬化性狭窄，而且所形成的动脉粥样硬化经病理检查更接近于人的动脉粥样硬化特点。本实验用21 g桡动脉穿刺针股动脉穿刺法，制备腹主动脉下段动脉粥样硬化模型，饲养9周后，兔总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇均明显升高，呈高胆固醇血症特征，与其他实验报道一致，符合高脂血症与动脉粥样硬化有密切联系，符合高脂血症的动脉粥样硬化发生率高的理论。高血脂水平是动物模型成功建立的评判依据之一。而且结果显示存活动物均可见腹主动脉50%左右狭窄程度的动脉粥样硬化斑块形成。PCI术前在常规应用抗血小板、调脂、稳定斑块等治疗的基础上，加用麝香保心丸，1次2丸，3次/d至术后35 d，兔腹主动脉造影检查结果提示再狭窄只数麝香保心丸组与对照组相比明显减少，P<005。故从本研究结果可以看到麝香保心丸具有预防PCI术后的再狭窄作用。
另据报道车贤达等[7]通过实验观察发现麝香保心丸可通过阻止血管平滑肌细胞增殖周期中的G1期向S期转化的作用，而发挥其抑制血管平滑肌细胞异常增殖的作用，预防支架植入术后再狭窄，并从临床上和经冠状动脉造影结果观察发现麝香保心丸预防PCI术后再狭窄的临床效果明显。该研究结果与本实验的研究结果报道一致，支持了麝香保心丸作为中成药对PCI术后再狭窄的干预作用。
参考文献
[1]李伟英，沈建平.麝香保心丸在冠心病治疗中的作用机理研究.中国中医急症，2011，20(1):114115.
[2]于洁，高传玉，许文克，张连仲.超声检查和血管造影对兔动脉粥样硬化狭窄模型的评价.中国临床康复，2006，10(40):5153.
[3]Christen T, Verin V, BochatonPiallat ML，et al Mechanism of neointima formation an remodeling in the porcine coronary artery Circulation,2001,103:882888.
[4]罗心平，李勇 ......
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