重组人血小板生成素治疗难治性原发免疫性血小板减少症的临床研究(1)
【摘要】目的 研究重组人血小板生成素(rhTPO)治疗成人难治性ITP(ITP)的疗效及不良反应。方法74例成人难治性ITP患者，随机分为对照组及治疗组，各37例。对照组予以环孢素治疗，治疗组予以thTPO+环孢素治疗。比较两组临床疗效、血小板计数(PLT)的变化及不良反应发生情况。结果治疗组总有效率83.80高于对照组的59.5%，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗组治疗后7、14、21、28 d的PLT分别为(14.8±8.4)、(85.9±54.9)、(76.5±57.5)、(71.5±39.9)×109/L，均高于对照组的(10.7±7.6)、(23.9±16.4)、(27.0±19.8)、(40.4±27.1)×109/L，差异均有统计学意义(P<0.05)。治疗组不良反应发生率为8.1%(3/37)，与对照组的2.7%(1/37)比较，差异无统计学意义(P>0.05)。结论thTPO对成人难治性ITP有效、安全。
【关键词】thTPO;难治性ITP;成人
DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.16.058
ITP是成人中较常见的一种出血性疾病，主要是由于免疫介導致血小板破坏增多，以皮肤出血、瘀斑等为主要表现，患者的骨髓中发现巨核细胞成熟障碍，血小板减少。ITP一般首选激素治疗，但部分患者病情反复，对激素治疗无效或出现激素依赖，称为难治性ITP，需要免疫抑制剂或脾切除治疗。自从thTPO研制成功并逐步应用于临床后，主要应用于成人ITP的二线治疗[1]。本研究主要分析研究thTPO在难治性ITP中的治疗效果及副作用，报告如下。
1资料与方法
1.1一般资料 以本院2016年1月-2019年1月住院的74例难治性ITP患者为研究对象，其中男36例，女38例;年龄18-71岁，平均年龄(39.1±10.1)岁。所有患者随机分为对照组及治疗组，各37例。治疗组男17例，女20例;平均年龄(37.8±11.7)岁。对照组男19例，女18例;平均年龄(41.3±13.1)岁。两组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。
1.2纳入及排除标准纳入标准：年龄≥18岁;经血液学检查及骨髓检查确诊为ITP患者，PLT≤20×109/L;无心肺疾病或肝肾脏功能衰竭;无药物过敏史。排除标准：曾以标准剂量或大剂量糖皮质激素治疗无效或反复的，不接受脾切除治疗者，以及进行脾切除治疗无效或有效后复发者。
1.3方法 治疗组入院后予以环孢素5mg(kg·d)+thTPO(商品名：特比澳，沈阳三生制药股份有限公司)15000U皮下注射，1次/d，共14d，PLT升至100×109/L后根据PLT继续予thTPO1-3次/周，15000U/次皮下注射维持治疗。对照组予以环孢素5mg/(kg·d)治疗。在用药治疗过程中如果PLT<20×109/L或患者出现严重出血则予以输注血小板。
1.4观察指标及判定标准观察两组临床疗效、PLT变化及不良反应发生情况。疗效判定标准[2]：完全反应(CR)：治疗后PLT>100×109/L.出血症状消失;有效(R)：治疗后PLT>30×109/L，并且是治疗前PLT的2倍或以上，同时无出血表现;无效fNR)：治疗后PLT<30×109/L，或者PLT是治疗前的2倍以内或者有出血表现;复发：治疗有效后，血小板计数又再降至30×109/L以下或者低于治疗前的2倍或者又再出血。总有效率=(CR+R)/总例数×100%。每周至少3次检测血常规，如果PLT<10×109/L或升至300×109/L.则1次/d;每周对凝血功能、肝肾功能等进行监测。治疗方案完成后每1-2周监测血压、血常规及生化。随访至停用thTP03个月。
1.5统计学方法 采用SPSS17.0统计学软件处理数据。计量资料以均数±标准差(x?+s)表示，采用t检验;计数资料以率(%)表示，采用X2检验。P<0.05表示差异有统计学意义。
2结果
2.1两组患者的疗效比较治疗组总有效率83.8%高于对照组的59.5%，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。
2.2两组PLT比较 治疗前，两组PLT比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗组治疗后7、14、21、28 d的PLT分别为(14.8±8.4)、(85.9±54.9)、(76.5±57.5)、(71.5±39.9)×109/L，均高于对照组的(10.7±7.6)、(23.9±16.4)、(27.0±19.8)、(40.4±27.1)×109/L，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。
2.3两组不良反应比较 治疗组转氨酶轻度升高1例，予以护肝治疗恢复正常;头晕症状2例，未经特殊治疗可好转，不良反应发生率为8.1%(3/37)。对照组转氨酶中度升高1例，予以护肝治疗恢复正常，不良反应发生率为2.7%(1/37)。两组均无凝血功能障碍、过敏反应及肾功能受损、血栓形成等，两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。
3讨论
ITP是以出血为主要表现的自身免疫性疾病。在成人治疗中主要采取激素免疫抑制以及丙球封闭血小板抗体的治疗方法，对于激素治疗无效者采取脾切除、免疫抑制剂以及雄激素等的二线治疗。但临床上仍有11%-35%[3]为难治性ITP，这类患者对单纯的免疫抑制剂治疗效果欠佳，且副作用较多。随着血小板受体激动剂的推广使用，在促进血小板生成方面有了更大的治疗空间。部分研究显示，多数ITP患者的血清促血小板生成素水平并不增高，与正常人的血小板生成素(TPO)水平相接近，甚至比正常人水平略低，提示ITP的患者可能存在内源性TPO的相对不足[4，5]。thTPO是第一代TPO受体激动剂，主要作用机制是在于调节巨核细胞的生长，它是在中国仓鼠卵巢细胞上经过基因重组技术提纯而成的全长糖基化thTPO，与人体的内源性TPO相似度较高。在国外的研究中证明thTPO在难治性ITP、造血干细胞移植、化疗后的血小板减少等的治疗中有一定的疗效[6]。国内外多个临床研究[7-10]的报道认为thTPO治疗ITP能够缩短血小板减少的时间，降低患者的出血风险，有效率较高;而且thTPO与其他治疗ITP的药物合用，产生疗效快并可维持血小板计数在较安全水平。张春青等[11]报道的一项随机对照研究观察了thTPO对激素治疗无效的ITP患者的疗效中发现thTPO治疗14d的有效率中观察组明显高于对照组。本研究环孢素联合thTPO治疗ITP结果显示：治疗组总有效率83.8%高于对照组的59.5%，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗组治疗后7、14、21、28d的PLT均高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。治疗组不良反应发生率为8.1%(3/37)，与对照组的2.7%(1/37)比较，差异无统计学意义(P>0.05)，治疗组血小板达到高峰时间起效时间较对照组快，不良反应少，与该报道相似。治疗组应用thTPO治疗，血小板14d后达到最高峰，而对照组的血小板上升的时间则更晚，这与thTPO的作用机制相关。thTPO主要是促进早期巨核细胞系祖细胞的分化和增殖，而巨核细胞从形成到产板需要5-8d的时间[11，12]，因此，thTPO促进血小板上升并不是在短时间内能可见疗效。另外，由于thTPO通过其特异性受体MPL结合刺激血小板生成，主要通过巨核细胞数和血小板数来调节thTPO的血清水平。当血小板下降时，血清中thTPO水平逐渐升高，而thTPO治疗结束后，因为内源性血清thTPO水平还在升高，故仍能继续刺激血小板的上升。, 百拇医药(李卫华 郭子文 何慧清)
【关键词】thTPO;难治性ITP;成人
DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.16.058
ITP是成人中较常见的一种出血性疾病，主要是由于免疫介導致血小板破坏增多，以皮肤出血、瘀斑等为主要表现，患者的骨髓中发现巨核细胞成熟障碍，血小板减少。ITP一般首选激素治疗，但部分患者病情反复，对激素治疗无效或出现激素依赖，称为难治性ITP，需要免疫抑制剂或脾切除治疗。自从thTPO研制成功并逐步应用于临床后，主要应用于成人ITP的二线治疗[1]。本研究主要分析研究thTPO在难治性ITP中的治疗效果及副作用，报告如下。
1资料与方法
1.1一般资料 以本院2016年1月-2019年1月住院的74例难治性ITP患者为研究对象，其中男36例，女38例;年龄18-71岁，平均年龄(39.1±10.1)岁。所有患者随机分为对照组及治疗组，各37例。治疗组男17例，女20例;平均年龄(37.8±11.7)岁。对照组男19例，女18例;平均年龄(41.3±13.1)岁。两组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。
1.2纳入及排除标准纳入标准：年龄≥18岁;经血液学检查及骨髓检查确诊为ITP患者，PLT≤20×109/L;无心肺疾病或肝肾脏功能衰竭;无药物过敏史。排除标准：曾以标准剂量或大剂量糖皮质激素治疗无效或反复的，不接受脾切除治疗者，以及进行脾切除治疗无效或有效后复发者。
1.3方法 治疗组入院后予以环孢素5mg(kg·d)+thTPO(商品名：特比澳，沈阳三生制药股份有限公司)15000U皮下注射，1次/d，共14d，PLT升至100×109/L后根据PLT继续予thTPO1-3次/周，15000U/次皮下注射维持治疗。对照组予以环孢素5mg/(kg·d)治疗。在用药治疗过程中如果PLT<20×109/L或患者出现严重出血则予以输注血小板。
1.4观察指标及判定标准观察两组临床疗效、PLT变化及不良反应发生情况。疗效判定标准[2]：完全反应(CR)：治疗后PLT>100×109/L.出血症状消失;有效(R)：治疗后PLT>30×109/L，并且是治疗前PLT的2倍或以上，同时无出血表现;无效fNR)：治疗后PLT<30×109/L，或者PLT是治疗前的2倍以内或者有出血表现;复发：治疗有效后，血小板计数又再降至30×109/L以下或者低于治疗前的2倍或者又再出血。总有效率=(CR+R)/总例数×100%。每周至少3次检测血常规，如果PLT<10×109/L或升至300×109/L.则1次/d;每周对凝血功能、肝肾功能等进行监测。治疗方案完成后每1-2周监测血压、血常规及生化。随访至停用thTP03个月。
1.5统计学方法 采用SPSS17.0统计学软件处理数据。计量资料以均数±标准差(x?+s)表示，采用t检验;计数资料以率(%)表示，采用X2检验。P<0.05表示差异有统计学意义。
2结果
2.1两组患者的疗效比较治疗组总有效率83.8%高于对照组的59.5%，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。
2.2两组PLT比较 治疗前，两组PLT比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗组治疗后7、14、21、28 d的PLT分别为(14.8±8.4)、(85.9±54.9)、(76.5±57.5)、(71.5±39.9)×109/L，均高于对照组的(10.7±7.6)、(23.9±16.4)、(27.0±19.8)、(40.4±27.1)×109/L，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。
2.3两组不良反应比较 治疗组转氨酶轻度升高1例，予以护肝治疗恢复正常;头晕症状2例，未经特殊治疗可好转，不良反应发生率为8.1%(3/37)。对照组转氨酶中度升高1例，予以护肝治疗恢复正常，不良反应发生率为2.7%(1/37)。两组均无凝血功能障碍、过敏反应及肾功能受损、血栓形成等，两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。
3讨论
ITP是以出血为主要表现的自身免疫性疾病。在成人治疗中主要采取激素免疫抑制以及丙球封闭血小板抗体的治疗方法，对于激素治疗无效者采取脾切除、免疫抑制剂以及雄激素等的二线治疗。但临床上仍有11%-35%[3]为难治性ITP，这类患者对单纯的免疫抑制剂治疗效果欠佳，且副作用较多。随着血小板受体激动剂的推广使用，在促进血小板生成方面有了更大的治疗空间。部分研究显示，多数ITP患者的血清促血小板生成素水平并不增高，与正常人的血小板生成素(TPO)水平相接近，甚至比正常人水平略低，提示ITP的患者可能存在内源性TPO的相对不足[4，5]。thTPO是第一代TPO受体激动剂，主要作用机制是在于调节巨核细胞的生长，它是在中国仓鼠卵巢细胞上经过基因重组技术提纯而成的全长糖基化thTPO，与人体的内源性TPO相似度较高。在国外的研究中证明thTPO在难治性ITP、造血干细胞移植、化疗后的血小板减少等的治疗中有一定的疗效[6]。国内外多个临床研究[7-10]的报道认为thTPO治疗ITP能够缩短血小板减少的时间，降低患者的出血风险，有效率较高;而且thTPO与其他治疗ITP的药物合用，产生疗效快并可维持血小板计数在较安全水平。张春青等[11]报道的一项随机对照研究观察了thTPO对激素治疗无效的ITP患者的疗效中发现thTPO治疗14d的有效率中观察组明显高于对照组。本研究环孢素联合thTPO治疗ITP结果显示：治疗组总有效率83.8%高于对照组的59.5%，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗组治疗后7、14、21、28d的PLT均高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。治疗组不良反应发生率为8.1%(3/37)，与对照组的2.7%(1/37)比较，差异无统计学意义(P>0.05)，治疗组血小板达到高峰时间起效时间较对照组快，不良反应少，与该报道相似。治疗组应用thTPO治疗，血小板14d后达到最高峰，而对照组的血小板上升的时间则更晚，这与thTPO的作用机制相关。thTPO主要是促进早期巨核细胞系祖细胞的分化和增殖，而巨核细胞从形成到产板需要5-8d的时间[11，12]，因此，thTPO促进血小板上升并不是在短时间内能可见疗效。另外，由于thTPO通过其特异性受体MPL结合刺激血小板生成，主要通过巨核细胞数和血小板数来调节thTPO的血清水平。当血小板下降时，血清中thTPO水平逐渐升高，而thTPO治疗结束后，因为内源性血清thTPO水平还在升高，故仍能继续刺激血小板的上升。, 百拇医药(李卫华 郭子文 何慧清)