丁羽 赵永超 赵然尊

    纤维化以成纤维细胞增殖、肌成纤维细胞表型转化、胶原分泌增多及细胞外基质(extracellular matrix,ECM)的过度沉积为特征,影响组织器官的结构及功能重构,最终导致器官衰竭的发生[1]。进行性纤维化是心力衰竭中病理重构的重要基础,最终不可逆性进展为心力衰竭[2]。表观遗传学通过染色质的不同共价修饰,包括DNA 甲基化和组蛋白修饰以及与非编码RNA的相互作用影响染色质的拓扑结构,调控DNA 的转录起始、延伸、复制与修复[3]。近年来,表观遗传作为基因表达网络调控的重要方式,在心脏纤维化进展中发挥重要功能,可能为心血管疾病提供的新的诊疗见解及防治策略,本文简要综述靶向表观遗传机制在心脏纤维化发生发展中的作用及机理。

    1 DNA 甲基化与心脏纤维化

    DNA 甲基化是在DNA 甲基化转移酶(DNA methyl-transferase,DNMT)催化下,以S-腺苷甲硫氨酸(S-Adenosyl methionine,SAM)为甲基供体,将甲基转移至CpG 岛的胞嘧啶磷酸鸟嘌呤二核苷酸共价结合形成5-甲基胞嘧啶(5-methylcytosine,5-mC)[4]。异常DNA甲基化可沉默或激活纤维化过程的基因表达模式,例如基因PPARa、PPARg 及RASAL1 的启动子高甲基化和转录失活与纤维发生密切相关[5]。

    心肌成纤维细胞(CFs)活化是导致心脏纤维化的关键,DNMT1 介导细胞因子信号转导抑制因子3(suppressors of cytokine signaling 3,SOCS3)启动子超甲基化导致其在糖尿病心脏纤维化过程中表达下调,促进信号转导与转录活化因子3(Signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)激活,以促进心脏成纤维细胞的激活和胶原沉积[6]。Watson 等[7]发现在缺氧导致心脏成纤维细胞中DNA 高甲基化并DNMT1和DNMT3b 高表达,并受到缺氧诱导因子-1α (hypoxia inducible factor-1α,HIF-1α) 的调节。使用小干扰RNA(siRNA) 或5-氮杂胞苷(5-Aza-2'-deoxycytidine)下调DNMT3b 表达可显著降低胶原蛋白1 和α-平滑肌肌动蛋白(α-smooth muscle actin,α-SMA)表达,抑制转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β) 的促纤维化作 用[8] ......