付翔 马木燕

    癌症是具有转移能力的恶性肿瘤,常规的治疗手段难以根治[1]。药物引起癌细胞凋亡是抗癌研究的重点,但由于癌细胞通常会通过耐药表型和增加生存促进信号来抵抗细胞凋亡,使得凋亡对抗癌有局限作用[2]。因此,研究其他细胞死亡形式,可能是促进癌细胞死亡的关键。铁死亡(ferroptosis)是一种新的程序性细胞死亡方式[3],其在神经退行性疾病、脑卒中、癌症中都有报道。其与铁依赖的脂质过氧化代谢有关,其中谷胱甘肽过氧化物酶4(glutathione peroxidase 4,GPX4)是脂质过氧化代谢的关键酶,GPX4 可与谷胱甘肽(GSH)共同作用清除体内脂质过氧化物,在调节脂质过氧化平衡中扮演了重要角色。有研究者指出GPX4 本身就是一个致癌基因,并且通过抑制GPX4 活性诱导铁死亡可以促进癌细胞铁死亡,在抗癌研究中有一定价值,但同时抑制GPX4 也会带来潜在危害。围绕这些争论,希望此文可以为促进癌细胞凋亡研究提供一些新的研究思路。

    1 抑制GPX4 诱导的铁死亡是影响癌细胞死亡的病理机制

    铁死亡是一种铁依赖性脂质活性氧(reactive oxygen species,ROS)堆积引起的细胞死亡的新形式。铁死亡不同于其他类型的细胞死亡,其特征主要是线粒体积缩小和膜密度增加,而凋亡的细胞先是体积缩小,连接消失,与周围的细胞脱离,然后是细胞质密度增加[4]。铁死亡诱导剂Erastin 和Ras 选择性致死小分子3(RAS-selective lethal small molecule 3,RSL3)可以选择性地杀死人包皮成纤维细胞(BJeJR),但不是以细胞凋亡的方式产生作用[5]。而凋亡抑制剂,如Z-VADFMK,Boc-D-FMK,却不能挽救由Erastin 和RSL3 诱导的铁死亡 ......