彭会巧 郝晓晓 吴亚靓 缪鋆鋆

    糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)是引起终末期肾病的原因之一,其也是糖尿病中最严重的微血管并发症。此外,大约50%DN 患者会发展成终末期肾病[1]。糖尿病患者中,DN 的发生率30%～40%[2]。除此以外,大约70%的有慢性肾脏病(CKD)临床表现的1、2 型糖尿病患者都将进展为DN[3]。DN 的病理特征是肾小球系膜增宽、分裂,出现K-W 结节[4]。DN 临床表现的早期特点主要是微量白蛋白尿(30～300 mg/L)直至大量蛋白尿(>300 mg/L)。其过程包括以下5 个步骤：初始高肾小球滤过率和肾肥大,运动后出现的微量白蛋白尿,持续性蛋白尿,肾功能减退,肾功能衰竭。DN 的发病是很难发现的,临床中一旦出现持续的显性蛋白尿,将不可逆转DN 病程的进展,其终末期肾病的进展率是其他肾脏疾病的14 倍左右。

    在过去的几年中,糖尿病的患病率迅速增加,糖尿病引起的CKD 已经超过了肾小球肾炎引起的,成为中国城市患者CKD 的主要原因[5]。我国DN 患者数量众多,DN 引起的社会经济负担逐年加重。但由于DN 的发病机理相对其他疾病来说较为复杂,因此,临床及科研中将探索DN 的发病机理,以期能找到更有效的防治DN 的措施作为研究的重点。近年来,人们对DN 的发病机制有了新的发现。结合新的发展要求,从非遗传因素方面系统地回顾了DN 的发病机制,如免疫炎症、上皮间质转化、凋亡和线粒体损伤、表观遗传学、细胞-内皮通信等。本文就表观遗传学机制在DN 发生发展中的作用进行综述。

    1 表观遗传的主要分子机制

    1.1DNA 的甲基化 由S-腺苷甲硫氨酸(SAM)作为甲基供体,DNA 甲基化转移酶进一步作用在SAM 上,甲胞嘧啶最终转化成为5-甲基胞嘧啶,从而进行遗传基因的修饰却未改变DNA 的序列。许多动物、植物、真菌基因组都被DNA 胞嘧啶的甲基化所标记。通过掌握其位于基因组中的位置可以得知这个表观遗传标记的生物学作用。目前新技术使得大规模绘制 DNA 甲基化模式变得更加容易,不仅启动子甲基化在发育过程中经常是高度动态的,且许多生物体似乎也将DNA 甲基化特异性地靶向活性基因体[6]。DNA 甲基化的分子机制见图1。 ......