MCP1基因多态对2型糖尿病肾病的影响(2)
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3 讨论
MCP1的受体属于G蛋白偶联的受体超家族,激活的趋化因子受体通过细胞膜上G蛋白偶联的磷脂酰肌醇途径产生一系列反应。对MCP1基因远端调控区2518位点多态性(G或A)的研究,Tucci[3]等发现AG、GG基因型频率在系统性红斑狼疮(SLE)患者比健康对照组显著增高,AG、GG基因型携带者血浆MCP1水平比AA基因型增高,狼疮性肾炎(LN)患者尿MCP1水平亦显著增高,提示AG、GG基因型是SLE发病的易感基因型,此基因型是LN的危险因素。然而Simeoni E等[4]对德国裔高加索人803例胰岛素抵抗、635例T2DM及1869例健康对照人群分析发现,携带等位基因G的人群中,血浆MCP1水平、胰岛素抵抗的发生率及T2DM的发病率均明显降低(均有统计学意义),经多变量分析,G等位基因可作为预测胰岛素抵抗和 T2DM发生的保护性基因,也具有统计学意义。Oliver等[5]研究显示MCP1 A2518G多态与高加索人IgA肾病的发病和病情进展无相关性,与肾小球和肾间质浸润的CD68阳性单核巨噬细胞数目亦无相关性。MCP1基因远端调控区2518位点多态性(G或A),影响MCP1基因的转录及其表达的分子机制还不清楚,可能为2518位点与位于2180和2478 bp区域的一个IL1B反应增强子接近,此区域亦为两个NFκB结合位点,此区域两个NFκB位点的任何变异可以消除IL1B诱导的MCP1启动子的活性,因此2518位点的单核苷酸变异可以改变IL1B增强子的构象,进一步作用于MCP1的表达。
本研究发现携带2518A和2518G的基因型频率在三组间差异均无显著性(P>0.05)。三组间2518A和2518G的等位基因频率亦无显著性差异(P>0.05);对T2DM进行分组研究发现G等位基因与临床和生化指标均无相关性,但不能轻率的认为此多态与T2DM的发展和预后无关,分析其原因可能为种族差异、样本量偏少。造成G等位基因与DN的发生有相关趋势,但尚未达到统计学显著性;可能为MCP1 A2518G多态是与其他基因连锁,或与其他基因协同发挥作用或其本身单独发挥作用。目前MCP1A2518G多态在糖尿病领域的研究存在差异,尚需要大量研究进一步探讨。
尽管作者的研究显示GG基因型和G等位基因在DN中无显著增加,但存在升高的趋势,提示MCP1A2518G多态对DN的发病存在微效作用。Kim等对LN研究显示血清高水平MCP1与A等位基因高转录呈显著相关性。许多研究显示MCP1与DN有相关性,高水平MCP1促使醛糖还原酶和氧自由基的释放趋化巨噬细胞损害肾小球结构和生长因子释放使肾小球结构重构,通过p38MAPK和ROS敏感信号途径,参与DN的发生发展。在哮喘、冠心病[1,2]研究发现G(2518)MCP1等位基因对IL1B的刺激具有高转录活性。目前MCP1A2518G多态在糖尿病领域的研究存在差异,尚需要大量研究进一步探讨。
参考文献
[1] Szalai C,Kozma GT,Nagy A,et al.Polymorphism in the gene regulatory region of MCP1 is associated with asthma susceptility and severity.J Allergy Clin Immunol,2000,108:375381.
[2] Szalai C,Duba J,Prohaska Z,et al.Involvement of polymorphisms in the chemokine system in the susceptibility for coronary artery disease(CAD).Coincidence of elevated Lp(a)and MCP12518G/Ggenotype in CAD patients ......
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