复发性口疮的发作与血清NO,NOS水平升高有关(2)
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3.1 致痛作用[4] 复发性口疮的发作均伴疼痛,研究认为,NOS过度表达合成NO增多,是导致局部疼痛的重要因素。其致痛的途径有:①促进致痛物质如前列腺素(PG)、白三烯(LT)、P物质(SP)、降钙素基因相关肽(CGRP)等释放;②抑制内源性抗痛物质活性,如生长抑素等;③直接作用于伤害感受器,最终引起局部组织疼痛。局部疼痛程度与其中NO的含量多少有关,高水平NO与疼痛具有重要关系。
3.2 局部微循环障碍[2 5] NO是一种强烈的扩血管因子,过量的NO打破了扩血管因子与缩血管因子之间的平衡,加速了炎症时的血流动力学的紊乱,如促进血管扩张,增强了血管的通透性和渗漏,造成局部红肿。大多数炎症相关物质与NO及NOS关系密切,直接或间接通过NO发挥作用,导致血管扩张、组织水肿、皮肤温度升高等炎症表现。
3.3 细胞毒作用
[2 4,13]:过量的NO可与靶细胞的金属蛋白相结合,直接介导细胞毒作用,其损伤机制有:①与线粒体呼吸链或DNA合成酶铁部分结合,导致亚硝基化,从而抑制线粒体合成酶Ⅰ和Ⅱ电子传递,抑制乌头酸酶、核糖酶和DNA限速酶活性,阻止细胞分裂;②对嘌呤和嘧啶碱基有脱氨基作用,导致DNA突变和断裂;③与超氧化物结合形成氧化亚硝酸盐,自发释放OH 、NO2 ,通过自由基链合成反应,导致含疏基蛋白和脂质过氧化,而促进炎症损伤靶细胞;④可引起3 磷酸甘油醛脱氢酶核糖基化,封闭糖酵解过程而阻断ATP产生,从而抑制细胞生长。
3.4 抑制免疫[3,5] NO在高浓度下对抗原提呈细胞活性和T细胞增殖起抑制作用。NO供体对人T细胞和人T细胞克隆分泌Th1、Th2、相关细胞因子都有抑制作用。
3.5 诱导促炎细胞生长因子的产生[2 4]在炎症反应中,NO作为活化的巨噬细胞释放的一种细胞毒效应因子,可诱导活化的炎细胞如巨噬细胞、白细胞等产生促炎细胞因子如TNF α 、IL 1等,并可通过正反馈产生更多的NO。NO介导和促进炎症的有力证据是在多种炎症性或免疫性动物实验模型中,NO浓度显著升高,抑制NO合成可使典型的炎症症状得到明显改善。
3.6 NO参与复发口疮的可能机制[1 4,7 13] 目前许多文献认为复发性口疮是微生物抗原、毒素或其他抗原物质引起的人体第Ⅲ型(免疫复合物型)和第Ⅳ型(细胞介导的迟发型)超敏反应。其中产生的细胞因子如:白介素(IL)、干扰素(IFN)、肿瘤坏死因子(TNF)可激活组织中细胞,如巨噬细胞、中性粒细胞、肥大细胞、淋巴细胞、内皮细胞、血管平滑肌细胞、血小板、成纤细胞、神经细胞等过度表达iNOS(诱导型NOS)阳性,一旦表达,可较长时间、持续催化NO合成,产生大量NO发挥其毒性、炎性,免疫调节作用,直接或间接引起组织损伤。大量产生的NO可通过正反馈促进组织及炎细胞产生NO,导致破坏的持续发展。口腔黏膜溃疡是复发性口疮的主要表现,近来,动物试验证明:采用适量脉冲Nd:YAG激光照射口腔黏膜溃疡能有效降低组织中NO、NOS活性含量,能起到治疗口腔黏膜溃疡的作用[14]。因此认为局部iNOS活性增高产生大量NO产生毒性作用直接或间接的参与复发性口疮的发作。有研究表明:雷公藤多甙、皮质类固醇和环孢素能抑制iNOS表达。甲氨喋呤能通过抑制二氢叶酸还原酶,阻碍四氢生物喋呤的合成来影响NOS活性,非类固醇抗炎药如阿斯匹林和水杨酸钠一定程度上能抑制iNOS直接乙酰化抑制iNOS活性。四环素可降低巨噬细胞表达iNOS蛋白和抑制NO产生。这些药物又是治疗复发性口疮的传统药物。其治疗机理由此看来也与抑制NO产生有关。
3.7 展望 探讨NO,NOS与复发性口疮发病学的关系,从分子水平揭示复发性口疮的发病机制,无疑对其防治提供了新方法、新思路。但NOS有原生型NOS与诱导型NOS之分,原生型NOS存在于组织中主要起生理保护作用,而诱导型NOS主要与疾病有关,所以,开发研究针对选择性抑制iNOSmRNA和蛋白表达阳性和阻抑其合成途径的药物,将为复发性口疮的防治开辟一片新天地。
参考文献
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