激素非依赖前列腺癌的治疗(1)
【摘要】激素非依赖前列腺癌是前列腺癌的终末阶段,雄激素剥夺的内分泌治疗效果差,而雌二醇氮芥和紫杉醇为主的化疗能够明显的提高PSA缓解率、延长患者的生存时间,第三代的双磷酸盐唑来磷酸能够缓解骨转移的疼痛及减少骨转移引起的骨折等并发症,基因及免疫治疗是治疗激素非依赖前列腺癌的新方法。
【关键词】
激素非依赖;前列腺癌;治疗
前列腺癌发病率在美国居男性恶性肿瘤之首,占男性死亡原因的第2位。我国前列腺癌发病率逐年增高,原因与诊断水平提高和国人寿命延长有关,已经成为威胁老年男性健康的一个重要因素。
前列腺癌的自然病程分为PIN上皮内瘤、局限性疾病(localized disease-T1-2,No,Mo)、局部浸润性疾病(locally advanced disease-T3-4,No,Mo)、转移性疾病(advanced disease-N+,M+)、激素非依赖又称为激素拮抗前列腺癌(hormone refractory disease-),70%以上的前列腺癌患者在首次确诊时或因肿瘤已扩散至前列腺被膜外,或因年龄原因而不能行根治性手术,只能接受内分泌治疗。内分泌治疗的缓解时间只有18~24个月[1]。最终大多发展为雄激素非依赖前列腺癌(Hormone-Refractory prostate cancer,HRPC)。可能的机理是前列腺癌本身就存在激素依赖及非依赖细胞,雄激素剥夺的治疗(androgen deprivation therapy ,ADT)使非雄激素依赖癌细胞得到增长并且长期去雄激素治疗使雄激素受体不敏感有关[2]。
HRPC的经典定义为:血清睾酮维持在去势水平时前列腺癌仍然发生转移进展。美国国立前列腺癌治疗中心标准:抗雄激素治疗后至少随访两年,出现以下情况:①局部或全身症状明显加重;②肿瘤原发灶体积增大25%或以上;③骨转移灶或内脏转移灶增多;④连续3次前列腺特异性抗原(prostate-specific antigen,PSA)测定值为基值的 50%或以上(PSA基值为:对于雄激素去除初治无反应者,取治疗前最后1次PSA测定值作为基值;对于初治有效,PSA下降者,取治疗后3次PSA最低值的平均值为PSA基值;对于基值小于20ng/ml者,PSA测定值必须大于10ng/ml才能定义为肿瘤复发。)另外,Scher等首先报道“氟他胺撤退综合征”(Flutamidewithdrawal syndrome),即长期服用氟他胺的患者会出现PSA上升,病情恶化,停用氟他胺后,患者PSA又下降,病情可稳定3~5个月,也有超过两年的报道。可能的解释是肿瘤细胞变异后能够利用氟他胺的代谢产物生长分化有关,HRPC需与此相鉴别。HRPC患者的平均生存期为12个月。
1内分泌治疗
有称为补救性抗雄激素治疗对于未行完全性抗雄激素治疗的患者,在病情加重时可考虑测定血清睾酮浓度,根据睾酮水平加用补救性抗雄激素治疗或应用第二线抗雄激素治疗。
1.1Casodex(康士得,bicalutamide)等非类固醇雄激素受体拮抗剂:对出现氟他胺撤退综合征的雄激素非依赖性前列腺癌患者可试用康士得缓解病情。
1.2肾上腺雄激素合成拮抗剂为二线的抗雄激素药物,血液中10%的睾酮来源于肾上腺,在雄激素非依赖性前列腺癌患者中行双侧肾上腺切除或用药物控制肾上腺雄激素的合成可达到降低血中睾酮的目的。文献报道氨基导眠能(Aminoglutethimide)(Sartor,1995)、酮康唑(Ketoconazole)(Wilding,1991)、小剂量的肾上腺皮质激素对雄激素拮抗性前列腺癌患者有一定的作用。
1.3雌激素由于乙底酚(DES)对心血管系统的副作用,乙底酚已不作为前列腺癌的第一线治疗,但最近有报道认为在雄激素非依赖性前列腺癌患者有限生存期的基础上服用乙底酚可减轻患者的病情,并建议每天服用阿司匹林75 mg减轻乙底酚的副作用。
2化疗
化疗药物主要是细胞毒类的药物如:紫杉醇和雌二醇氮芥,化疗的疗效评定早期阶段主要通过影像学结果来判定,反应率只有5%~9% 。近期,以PSA做为疗效评定指标,PSA降低50%以上持续8周且没有其他的临床进展证据作为疗效观察终点,另外患者的生活质量评定(即生活状态和疼痛)也主观提示治疗的有效。
2.1紫杉醇是晚期前列腺癌化疗最常用的药物,多西紫杉醇是一种半合成的紫杉醇衍生物,其诱导细胞凋亡的机制[3],主要被为是可以阻止微管解聚,稳定微管,从而使有丝分裂过程停滞,细胞被阻滞在G2/M期,进而导致细胞凋亡。同时伴有一直bcl-2b和cl-x1的基因表达。另外多西紫杉醇可以激活c-Jun氨基端激酶/应激活化的激酶(SAPK)后者参与了多种类型癌细胞的凋亡。135~170 mg/m2,每3周重复或150 mg/m2,每周1次,6周后休息2周 ,主要不良反应为白细胞减少。
2.2磷酸雌二醇氮芥(Estramustine phosphate EMP):是氮芥和雌二醇的轭合物,具有雌激素和细胞毒活性,可以特异性与微管相关蛋白结合,抑制微管聚集,使细胞有丝分裂停滞。干扰肿瘤细胞有丝分裂时微管的动力学及降低血中睾酮水平,有一个研究证实前列腺组织中雌二醇氮芥的浓度是血浆中的6倍,在前列腺癌细胞株DU 145中也证实雌二醇氮芥抑制癌细胞的生长。单纯应用对HRPC的反应率一般不超过20% EMP与紫杉醇联合应用反应率增加为45%~75% EMP280 mg,每周2次,直到治疗失败及不良反应无法耐受。王荫槐等报道[4]雌二醇氮芥联合非那雄胺治疗14例激素非依赖性前列腺癌的psa有效率达57.1%。
2.3米托蒽醌为细胞周期非特异性药物,通过和DNA分子结合,抑制核酸合成而导致细胞死亡。1996年被美国FDA批准用于HRPC的姑息治疗,有报道泼尼松(10 mg/d)与米托蒽醌(12 mg/m2每3周)PSA反应率为29%,维持时间分别为43周)可显著改善HRPC患者的症状;(单独应用泼尼松反应率为12%,维持时间为 18周)。联合应用米托蒽醌和类固醇激素成为晚期前列腺癌的治疗标准 。不良反应为骨髓抑制及白细胞和血小板减少,为剂量限制性毒性。
化疗被证实是有效的,并且化疗药物的联合应用如磷酸雌二醇氮芥,10 mg/kg/day PO in 3 divided doses×6-7 weeks+长春碱,4 mg/m2 IV 及盐酸米托蒽醌,12 mg/m2 IV every 3 weeks+泼尼松,10 mg PO daily每周,磷酸雌二醇氮芥,280 mg 3× day,days 1-3+长春瑞滨,15~20 mg/m2 on day 2(weekly×8 weeks,then every other week up to 26 weeks)PSA的缓解率≥50%,明显延长患者的中位生存时间及提高疼痛缓解率,而联合应用能够减轻药物的不良反应和减少药物用量。由于化疗过程中有比较高的心血管血栓发病率,小剂量的华法令及阿司匹林也证实有预防作用[5]。
3维生素D/骨化三醇
流行病学调查显示维生素D水平降低与前列腺癌相关,临床前研究也显示维生素D对前列腺癌细胞系和前列腺癌动物模型均有抑制作用。维生素D类似物如骨化三醇,可以抑制LNCaP细胞增殖,增强PSA分泌,增加雄激素受体表达。每周口服大剂量骨化三醇(0.5 μg/kg)应用于局部治疗后PSA升高的前列腺癌患者,耐受性很好,可以使PSA降低,并可以稳定和延缓PSA倍增时间。Beer 等[6]联合应用多西紫杉醇和骨钙三醇治疗37例HRPC 患者,骨钙三醇用量为0.5 μg/(kg·d)(体重),多西紫杉醇为36 mg·m22·w21(体表面积)。结果PSA反应率为81%,其中59%患者PSA 下降超过75%,中位进展期为11.4 个月,中位生存时间为19.5个月,89%患者总生存数在1 年以上,药物耐受性与单用多西紫杉醇相似, 百拇医药(张 钢)
【关键词】
激素非依赖;前列腺癌;治疗
前列腺癌发病率在美国居男性恶性肿瘤之首,占男性死亡原因的第2位。我国前列腺癌发病率逐年增高,原因与诊断水平提高和国人寿命延长有关,已经成为威胁老年男性健康的一个重要因素。
前列腺癌的自然病程分为PIN上皮内瘤、局限性疾病(localized disease-T1-2,No,Mo)、局部浸润性疾病(locally advanced disease-T3-4,No,Mo)、转移性疾病(advanced disease-N+,M+)、激素非依赖又称为激素拮抗前列腺癌(hormone refractory disease-),70%以上的前列腺癌患者在首次确诊时或因肿瘤已扩散至前列腺被膜外,或因年龄原因而不能行根治性手术,只能接受内分泌治疗。内分泌治疗的缓解时间只有18~24个月[1]。最终大多发展为雄激素非依赖前列腺癌(Hormone-Refractory prostate cancer,HRPC)。可能的机理是前列腺癌本身就存在激素依赖及非依赖细胞,雄激素剥夺的治疗(androgen deprivation therapy ,ADT)使非雄激素依赖癌细胞得到增长并且长期去雄激素治疗使雄激素受体不敏感有关[2]。
HRPC的经典定义为:血清睾酮维持在去势水平时前列腺癌仍然发生转移进展。美国国立前列腺癌治疗中心标准:抗雄激素治疗后至少随访两年,出现以下情况:①局部或全身症状明显加重;②肿瘤原发灶体积增大25%或以上;③骨转移灶或内脏转移灶增多;④连续3次前列腺特异性抗原(prostate-specific antigen,PSA)测定值为基值的 50%或以上(PSA基值为:对于雄激素去除初治无反应者,取治疗前最后1次PSA测定值作为基值;对于初治有效,PSA下降者,取治疗后3次PSA最低值的平均值为PSA基值;对于基值小于20ng/ml者,PSA测定值必须大于10ng/ml才能定义为肿瘤复发。)另外,Scher等首先报道“氟他胺撤退综合征”(Flutamidewithdrawal syndrome),即长期服用氟他胺的患者会出现PSA上升,病情恶化,停用氟他胺后,患者PSA又下降,病情可稳定3~5个月,也有超过两年的报道。可能的解释是肿瘤细胞变异后能够利用氟他胺的代谢产物生长分化有关,HRPC需与此相鉴别。HRPC患者的平均生存期为12个月。
1内分泌治疗
有称为补救性抗雄激素治疗对于未行完全性抗雄激素治疗的患者,在病情加重时可考虑测定血清睾酮浓度,根据睾酮水平加用补救性抗雄激素治疗或应用第二线抗雄激素治疗。
1.1Casodex(康士得,bicalutamide)等非类固醇雄激素受体拮抗剂:对出现氟他胺撤退综合征的雄激素非依赖性前列腺癌患者可试用康士得缓解病情。
1.2肾上腺雄激素合成拮抗剂为二线的抗雄激素药物,血液中10%的睾酮来源于肾上腺,在雄激素非依赖性前列腺癌患者中行双侧肾上腺切除或用药物控制肾上腺雄激素的合成可达到降低血中睾酮的目的。文献报道氨基导眠能(Aminoglutethimide)(Sartor,1995)、酮康唑(Ketoconazole)(Wilding,1991)、小剂量的肾上腺皮质激素对雄激素拮抗性前列腺癌患者有一定的作用。
1.3雌激素由于乙底酚(DES)对心血管系统的副作用,乙底酚已不作为前列腺癌的第一线治疗,但最近有报道认为在雄激素非依赖性前列腺癌患者有限生存期的基础上服用乙底酚可减轻患者的病情,并建议每天服用阿司匹林75 mg减轻乙底酚的副作用。
2化疗
化疗药物主要是细胞毒类的药物如:紫杉醇和雌二醇氮芥,化疗的疗效评定早期阶段主要通过影像学结果来判定,反应率只有5%~9% 。近期,以PSA做为疗效评定指标,PSA降低50%以上持续8周且没有其他的临床进展证据作为疗效观察终点,另外患者的生活质量评定(即生活状态和疼痛)也主观提示治疗的有效。
2.1紫杉醇是晚期前列腺癌化疗最常用的药物,多西紫杉醇是一种半合成的紫杉醇衍生物,其诱导细胞凋亡的机制[3],主要被为是可以阻止微管解聚,稳定微管,从而使有丝分裂过程停滞,细胞被阻滞在G2/M期,进而导致细胞凋亡。同时伴有一直bcl-2b和cl-x1的基因表达。另外多西紫杉醇可以激活c-Jun氨基端激酶/应激活化的激酶(SAPK)后者参与了多种类型癌细胞的凋亡。135~170 mg/m2,每3周重复或150 mg/m2,每周1次,6周后休息2周 ,主要不良反应为白细胞减少。
2.2磷酸雌二醇氮芥(Estramustine phosphate EMP):是氮芥和雌二醇的轭合物,具有雌激素和细胞毒活性,可以特异性与微管相关蛋白结合,抑制微管聚集,使细胞有丝分裂停滞。干扰肿瘤细胞有丝分裂时微管的动力学及降低血中睾酮水平,有一个研究证实前列腺组织中雌二醇氮芥的浓度是血浆中的6倍,在前列腺癌细胞株DU 145中也证实雌二醇氮芥抑制癌细胞的生长。单纯应用对HRPC的反应率一般不超过20% EMP与紫杉醇联合应用反应率增加为45%~75% EMP280 mg,每周2次,直到治疗失败及不良反应无法耐受。王荫槐等报道[4]雌二醇氮芥联合非那雄胺治疗14例激素非依赖性前列腺癌的psa有效率达57.1%。
2.3米托蒽醌为细胞周期非特异性药物,通过和DNA分子结合,抑制核酸合成而导致细胞死亡。1996年被美国FDA批准用于HRPC的姑息治疗,有报道泼尼松(10 mg/d)与米托蒽醌(12 mg/m2每3周)PSA反应率为29%,维持时间分别为43周)可显著改善HRPC患者的症状;(单独应用泼尼松反应率为12%,维持时间为 18周)。联合应用米托蒽醌和类固醇激素成为晚期前列腺癌的治疗标准 。不良反应为骨髓抑制及白细胞和血小板减少,为剂量限制性毒性。
化疗被证实是有效的,并且化疗药物的联合应用如磷酸雌二醇氮芥,10 mg/kg/day PO in 3 divided doses×6-7 weeks+长春碱,4 mg/m2 IV 及盐酸米托蒽醌,12 mg/m2 IV every 3 weeks+泼尼松,10 mg PO daily每周,磷酸雌二醇氮芥,280 mg 3× day,days 1-3+长春瑞滨,15~20 mg/m2 on day 2(weekly×8 weeks,then every other week up to 26 weeks)PSA的缓解率≥50%,明显延长患者的中位生存时间及提高疼痛缓解率,而联合应用能够减轻药物的不良反应和减少药物用量。由于化疗过程中有比较高的心血管血栓发病率,小剂量的华法令及阿司匹林也证实有预防作用[5]。
3维生素D/骨化三醇
流行病学调查显示维生素D水平降低与前列腺癌相关,临床前研究也显示维生素D对前列腺癌细胞系和前列腺癌动物模型均有抑制作用。维生素D类似物如骨化三醇,可以抑制LNCaP细胞增殖,增强PSA分泌,增加雄激素受体表达。每周口服大剂量骨化三醇(0.5 μg/kg)应用于局部治疗后PSA升高的前列腺癌患者,耐受性很好,可以使PSA降低,并可以稳定和延缓PSA倍增时间。Beer 等[6]联合应用多西紫杉醇和骨钙三醇治疗37例HRPC 患者,骨钙三醇用量为0.5 μg/(kg·d)(体重),多西紫杉醇为36 mg·m22·w21(体表面积)。结果PSA反应率为81%,其中59%患者PSA 下降超过75%,中位进展期为11.4 个月,中位生存时间为19.5个月,89%患者总生存数在1 年以上,药物耐受性与单用多西紫杉醇相似, 百拇医药(张 钢)