联合来氟米特与贝那普利治疗难治性肾病综合征的临床观察(2)
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2.2 联合来氟米特与贝那普利治疗疗效观察 比较联合来氟米特与贝那普利治疗前,以及16周后24 h尿蛋白定量、ALB、ALT、TC、Scr及BUN等指标的差异。
24 h尿蛋白定量ALB(g/d)ALT(g/L)TC(mmol/L)Scr(umol/L)BUN(mmol/L)
治疗前5.16±3.2122.37±6.2423.84±6.528.71±2.5192.85±25.364.69±1.84
治疗后1.35±0.24*36.72±3.68*25±9.515.21±2.35*82.65±26.385.69±1.66
注:*表明治疗前后比较,两者差异<0.05,具有显著性
2.3 疗效评价 在治疗过程中,收集完全缓解和部分缓解的患者数,与全体入选患者计算为缓解百分率,在治疗第0、4、8、12和16周(每个月)各作一次评价,制作联合来氟米特与贝那普利方案应用于难治性肾病综合征随时间获得缓解情况,详见图1。
图1横坐标为治疗时间(周),纵坐标为缓解百分率(包括完全缓解和部分缓解)
2.4 不良反应 本方案在治疗过程中,观察来氟米特和贝那普利等不良反应的发生率,结果发现胃肠不适症状2例,1例出现丙氨酸转氨酶升高为正常值2倍,服用肝泰乐等护肝药后可降至正常,另外治疗前后血白细胞没有显著性变化[(7.66±2.37)×109vs(8.12±2.65)×109/L)],未发现腹泻、搔痒、脱发、皮疹和干咳者。在本组患者中,没有由于不良反应而退出研究者。
3 讨论
由于糖皮质激素和多种细胞毒药物(环磷酰胺、氮芥等)运用于肾病综合征的治疗,肾病综合征预后已有了较大的改观,但仍有许多的患者对激素依赖和不敏感,成为难治性肾病综合征,该类患者病情迁延,其病理类型大多数为系膜增生、膜性肾病、局灶阶段硬化,单用激素效果不理想,本研究病理来源:膜性肾病(MGN)3例,系膜增生性肾炎(MSPGN)6例,微小病变性肾小球肾炎1例,局灶节段性肾小球硬化2例,与国内外报道相近。探索难治性肾病综合征的有效治疗方案一直是近年来肾脏病的主要研究课题,人们近年来从传统的激素冲击、环磷酰胺冲击,到环饱素、霉酚酸酯和普乐可复等强有力的免疫抑制剂逐步使用,但由于副反应大如感染、骨髓抑制和肝毒性等严重制约部分患者的使用,而病情的反复最终将发展到晚期肾病。
来氟米特是一种新型的免疫抑制剂,已广泛应用于治疗类风湿性关节炎,目前正被用于治疗其他自身免疫性疾病及移植后排异反应,包括肾小球疾病的治疗。来氟米特属异嗯唑类化合物,在体内转化为其活性代谢产物A77 1726后可发挥其免疫抑制作用,主要通过抑制DNA合成过程中促进嘧啶合成的二氢乳酸脱氢酶的活性而抑制嘧啶核甘酸的合成,同时抑制酪氨酸磷酸化,从而抑制IL-2和TGF-α等的产生,阻断活化淋巴细胞的增生及细胞周期的进展,减少自身抗体的作用,前者为细胞嘧啶合成经典途径的限速酶,来氟米特通过抑制此酶的活性而可逆地抑制细胞尤其是淋巴细胞的增殖抑制淋巴细胞增殖,同时能够减少自身抗体和炎性因子的产生。目前,国内外关于来氟米特治疗难治性肾病综合征的报道尽管小样本试验性研究的结果,初步显示其对难治性肾病综合征有比较理想的效果,而且副反应较小,多为可逆性。有报道对28例难治性肾病综合征患者口服来氟米特0.8～1.2 mg/(kg•d),共3 d,然后直接减量至维持量20 mg/d,共观察4周,总有效率为89.28%[4]。另有报道应用来氟米特联合激素治疗27例难治性肾病综合征,服用来氟米特50 mg/d,共3 d,继以20 mg/d维持,同时口服泼尼松30～40 mg/d,共观察8周,总有效率77.78%[5]。
贝那普利在肝内水解为苯那普利拉,成为一种竞争性的血管紧张素转换酶抑制剂,阻止血管紧张素I转换为血管紧张素II,使血管阻力降低,抑制RAAS活性,而肾脏RAAS的过度激活被认为是慢性肾脏病进展的重要因素。同时贝那普利还有高组织亲和力等优势,已有文献显示了其治疗IgA肾病方面了效果。其疗效可能来自于降低肾小球囊内压力以及不依赖降压效果的阻滞血管紧张素II的肾损伤机制。
本研究结果显示在联合来氟米特和贝那普利治疗难治性肾病综合征过程中,24 h尿蛋白能明显下降,而血清白蛋白显著提升,胆固醇也有下降,提示本方案在控制难治性肾病综合征上,取得了不错的疗效。说明在难治性肾病综合征可能存在免疫系统的多环节失调,RAAS的过度激活也可能是造成激素不敏感或抵抗的原因。而来氟米特和贝那普利的联合运用,将从上述两个方面抑制了肾脏损害的进展。王成等[6]工作是目前例数较多的国内研究,达到60例,单用来氟米特与皮质激素也有效缓解了难治性肾病征,有效率达80%。本研究联合来氟米特与贝那普利应用于难治性肾病综合征获得91.67%缓解(完全+部分缓解),优于其单用来氟米特与皮质激素。这提示难治性肾病综合征可能存在过度的RAAS激活以及免疫失调的情况,联合干预上述途径有利于难治性肾病综合征的缓解。
本研究提示,联合来氟米特和贝那普利方案可能成为治疗难治性肾病综合征的一种临床用药选择,笔者尚在继续对已缓解病例的远期疗效进行观察和追踪,并对未缓解病例进行延长疗程的临床观察,期待对长期疗效、远期预后及不良反应作出更为全面的评价。
参考文献
[1] Amitabyh P. Leflunomide: a review of its use in active rheumatoid arthritis ......
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