小剂量辛伐他汀对高血压患者血管内皮功能的影响及安全性研究(2)
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【Key words】Low-dose simvastatin; Hypertension; Vascular endothelial function; Security; Serum lipid
大量的研究表明,他汀类药物即羟甲戊二酰辅酶A(HNG-COA)还原酶抑制剂不仅具有降低血清总胆固醇、LDL-C的作用,还有改善血管内皮功能等非调脂作用,目前许多心血管病患者尤其是高血压患者应用该类药物不仅仅是为了调血脂而是考虑到这类药物独特的血管内皮保护作用。但在临床发现有许多患者由于他汀类药物的不良反应而放弃了他汀类药物的应用,同时发现他汀类药物不良反应与剂量存在很大的关系。因此,本研究使用小剂量辛伐他汀(5 mg/d)治疗高血压病患者,观察其对高血压病患者血管内皮功能及血脂水平的影响,并与辛伐他汀20 mg/d的作用作比较,以期为临床用药提供参考。
1 研究对象
1.1 病例选择 以2007年8月至2009年3月在新疆自治区人民医院米东分院及体检中心诊治的高血压病患者为研究对象。高血压诊断标准按1999年WHO/ISH确定诊断标准,收缩压≥140 mm Hg和(或)舒张压≥90 mm Hg,排除继发性高血压及心、肝、肾、脑、糖尿病等器质性族病,研究人群共204例,男119例,女85例;年龄40~70岁,平均年龄(53±7)岁。均经询问病史、体格检查、X线、心电图检查正常者。所有受试者知情同意。将204例患者随机分为A、B、C3组各68例,其一般资料具有可比性
1.2 治疗及分组 A组(常规对照组):仅给予常规降压治疗;B组(5 mg辛伐他汀组):除常规降压治疗外,给予辛伐他汀5 mg每晚1次,睡前服药,连服8周;C组(20 mg辛伐他汀组):除常规降压治疗外,给予辛伐他汀20 mg每晚1次,睡前服药,连服12周。治疗过程中不中断患者的常规治疗药物(如Ca拮抗剂、β受体阻滞剂、硝酸酯类药物等,但所有患者均不用对内皮功能影响较大的血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂,各组之间患者服用常规治疗药物的情况相似,无统计学差异。不同组别高血压病患者在年龄、性别、体重指数以及吸烟、高血压、糖尿病例数等一般临床资料无统计学差异。
2 方法
2.1 观察方法与指标
2.1.1 观察指标 3组均在治疗前、治疗第8周末检测血管内皮功能和血脂水平。患者均于采血前最后一餐禁饮酒和高脂饮食,空腹12 h后采静脉血测定血清总胆固醇、三酰甘油、HDL-C、LDL-C。
2.1.2 血管内皮功能观察方法 血管内皮功能的检测由同一主治医师测定,使用HDI 5000彩色多普勒超声(彩超)诊断仪,探头频率5~10 MHz。患者停用扩张血管药物24 h以上,检测时间为8:00~11:00,在22℃的室温条件下进行,休息10 min后取平卧位,右上肢外展15°,掌心向上,以肘上2~15 cm的肱动脉为靶动脉,用彩超扫描靶动脉取其纵切面,当动脉前后壁内膜显示最清楚时,调节增益直至能满意识别肱动脉管腔的分界面时为止,在血管舒张末期测量肱动脉前后内膜之间的距离,每次分别测3个心动周期,取其平均值。测得肱动脉基础内径(D0)后,行反应性充血试验,将血压计袖带置于靶动脉远端,充气加压至300 mm Hg,4 min时放气,放气后60~90 s内测反应性充血时的肱动脉内径(D1);休息10 min,待血管内径恢复试验前水平时,舌下含服硝酸甘油0.5 mg,3~4 min后再测肱动脉内径(D2)。肱动脉血管内皮的血流介导的舒张功能(flow-mediated dilation,FMD)用百分数表示,FMD=(D12D0)/D0×100%。肱动脉内皮的硝酸甘油介导的舒张功能(nitroglycerin2 mediated dilation,NMD)用百分数表示,NMD=(D22D0)/D0×100%。
2.1.3 不良事件的评估 根据既往已有的研究,已知他汀类药物的不良反应主要表现在神经肌肉系统、肝胆系统、皮肤及其附件、胃肠道系统、呼吸系统、血液系统、心血管系统及其他。因此,根据既往研究针对这些系统,患者只要出现上述系统的不良反应并且停药后不良反应消失,本研究即认为患者出现他汀类药物的不良反应,所有入选患者在入选时及治疗2周时行肝功、血常规、肌酶检查。各组出现他汀类药物不良反应后即退出研究。
2.2 统计学方法 应用SPSS16.0统计进行统计分析。计量资料采用(x±s)表示,进行配对和非配对资料t检验,两组以上数据比较采用方差分析,检验水准α=0.05。
3 结果
3.1 各组出现不良事件的概率比较 对照组有1例出现下肢轻度浮肿,考虑由于应用钙离子拮抗剂引起,并且该组未应用他汀类药物,故不考虑他汀药物的不良反应;5 mg组由2例服药后出现恶心、腹胀,1例出现转氨酶轻度升高,停药后不良反应均消失,合计3例出现他汀类不良药物反应,他汀类药物不良反应的发生率为4.41%;20 mg组有7例出现肌痛、全身乏力、关节痛或肌酶轻度升高,5例出现恶心、呕吐、腹胀、便秘等反应,3例出现肝功轻度异常,2例出现皮疹,停用辛伐他汀后不良反应均消失,合计该组共有17例出现他汀类药物不良反应,他汀类药物不良反应的发生率为25%。应用χ2检验比较5 mg组与20 mg组出现他汀类药物不良反应的发生率,20 mg组明显高于5 mg组,差异有统计学意义。
3.2 各组治疗前后血脂水平的变化 辛伐他汀5 mg,20 mg组治疗12周后,TC水平均明显低于用药前,且呈明显的量效关系;TG、LDL-C水平在20 mg组治疗后明显低于治疗前,并且差异有统计学意义,而在5 mg组有下降趋势但无统计学差异;HDL-C水平在5 mg,20 mg组均有上升趋势,但无统计学差异。对照组血脂水平治疗前后无统计学差异(表1)。
3.3 各组治疗前后血管内皮功能的变化 治疗前各组患者肱动脉基础内径、FMD及NMD差异均无统计学意义。治疗12周后3组患者肱动脉基础内径值、充血内径值与治疗前比较差异无统计学意义,而辛伐他汀5 mg、20 mg组FMD与治疗前相比均有明显增加(P<0.01),并高于对照组(P<0.05)见表2。
3.4 3组间血管内皮功能指标变化值间的比较 以治疗前的变量为协变量,治疗前后内皮功能指标的变化量(△=治疗后-治疗前)为变量,比较3组间内皮功能指标的变化量。△FMD 3组间差异有统计学意义,行两两比较发现20 mg组和5 mg组△FMD明显大于对照组,差异有统计学意义,而5 mg组与20 mg组△FMD差异无统计学意义 ......
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