葛根素注射液联合厄贝沙坦对心室快速起搏心力衰竭实验犬心房颤动及心房纤维化的影响(2)
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【Key words】Puerarin injection; Irbesartan; Joint; Heart failure; Congestive; Atrial fibrillation
充血性心力衰竭(congestiveheartfailure,CHF)常伴发心房颤动(atrialfibrillation,AF)。研究表明心房纤维化为AF的发生和维持提供了病理基础,而肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosteronesystem,RAAS)的激活在心肌纤维化中起着重要的作用,如血管紧张素Ⅱ和醛固酮均具有较强的致心肌纤维化的作用。目前已明确对心肌梗死后左室重构的预防和治疗有效的药物有:血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensinconverting enzyme inhibition,ACEI),醛固酮抑制剂及血管紧张素Ⅱ1型受体拮抗剂(angiotensinⅡ1 type receptor,AT1)等。AT1拮抗剂目前已大量应用于高血压及冠心病的治疗,具有与ACEI相当疗效,其通过对肾素一血管紧张素-醛固酮系统的影响在左心室肥厚及纤维化的改变中起关键作用[1]。厄贝沙坦有重塑心脏心肌及血管,降低CHF患者病死率,扩张冠状血管作用。厄贝沙坦治疗慢性心力衰竭,控制心律失常,疗效、耐受性和安全性较好[2-5],中药制剂葛根素注射液是从葛根素豆科植物野葛(Puerarin Lobata)、甘葛藤(puerarin thomsonii)根中提取的一种黄酮苷,属异黄同类化合物。葛根素注射液干预AF及心房纤维化的研究目前尚未见报道。更无两药联合应用对心力衰竭心房颤动及心房纤维化的影响的报告。现将我们的研究报告如下。
1 材料与方法
1.1 动物分组 健康杂种犬21只,雌雄不限,为AA,犬龄最小3.01岁,最大3.28岁,平均(3.21±0.56)岁,体质量 16~40 kg。随机分为3组:正常对照组、CHF模型组和治疗组(葛根素注射液联合厄贝沙坦),每组7只。
1.2 CHF实验犬模型建立及药物处理 CHF模型组和治疗组实验犬用氯胺酮1 mg/kg诱导麻醉后固定于手术台上,用万可松0.1 mg/kg抑制自主呼吸,气管内插管行辅助呼吸,异丙酚2ooFg/(kg•min)”维持麻醉。行无菌手术,于右侧第四肋间进胸,打开心包,暴露心脏,在右心室及皮下分别缝合起搏电极。关胸后,连接YKE201型体外脉冲发生器(起搏模式为Voo,起搏频率240次/min)。术后动物穿特制外套以保护手术切口、脉冲发生器及电极导线,连续起搏5周。治疗组实验犬于起搏开始,即给予葛根素注射液(新乡东升制药有限公司,国药准字H20055583)200 mg/(kg•d),肌肉注射,1次/d,联合厄贝沙坦(浙江华海药业股份有限公司,国药准字H20030016)50 mg,1次/d,研碎鼻饲,连续5周。
1.3 AF的诱发 心室起搏5周后,3组实验犬均采用Burst刺激(100 ms起搏周长,4倍起搏阈值,l~10s)诱发AF,每只实验犬诱发5次。AF持续时间取其平均值,<15 mim定义为持续性AF。
1.4 左心室射血分数的检测 心室起搏5周后,采用HP-2500型超声心动图仪检测3组实验犬左心室射血分数(1eftventricularejectionfraction,LVEF)。
1.5 标本采集及组织学鉴定 Burst刺激诱发AF后,取各组实验犬左、右心房游离壁,用生理盐水迅速漂洗干净后,以10%福尔马林固定,石蜡包埋,切片。Mallory’s三色法染色,胶原纤维呈深蓝色,肌组织呈鲜橘黄色。采用Sigma ScanPro 4.0图像分析系统计算心房纤维化百分比。
1.6 血液标本指标的检测 采集各组实验犬肘静脉血,采用放射免疫法检测血浆血管紧张素Ⅱ和醛固酮的浓度,检测血清Ⅲ型前胶原氨基末端肽(amino-terminalpeptide of typeⅢprocollagen,PⅢNP)、层粘连蛋白(1aminin,LN)和透明质酸(hyaluronicacid,HA)的水平(试剂均由:北京北方生物技术研究所提供)。
1.7 统计学方法 所有数据均采用SPSS10软件进行统计学处理。CHF模型组和TMP治疗组在模型建立之前所测得的血液标本指标,均归入正常对照组进行统计学分析。计量资料数据均数用均数±标准差(x±s)表示,进行配对F检验和直线相关分析。
2 结果
2.1 左心室射血分数及心房颤动诱发情况的比较 左心室射血分数及心房颤动诱发情况的比较,见表1。
CHF模型组和治疗组左右心房纤维化程度较正常对照组均有显著增加(P<0.01);治疗组左右心房纤维化程度较CHF模型组有显著减轻(P<0.01)。Mallory’s三包法染色显示:正常对照组心肌未见纤维化,CHF模型组心房肌纤维被多层厚纤维组织分隔。细胞间连接组织明显增加(主要由增生的成纤维细胞、大量的胶原成分及脂肪细胞等组成);治疗组心房肌间质纤维组织增生较CHF模型组明显减少。CHF模型组AF持续时间与左心房纤维化程度呈密切正相关(r=0.84,P=0.018)。
2.3 实验犬血浆血管紧张素Ⅱ、醛固酮以及血清PⅢNP、LN和NA标本指标的比较 实验犬血浆血管紧张素Ⅱ、醛固酮以及血清PⅢNP、LN和NA标本指标的比较,见表3。
CHF模型组血浆血管紧张素Ⅱ、醛固酮以及血清PⅢNP、HA水平较正常对照组均有明显升高(P<0.05或P<0.01);CHF模型组、治疗组LN与对照组比较均无统汁学差异;CHF模型组血浆血管紧张素Ⅱ水平与醛固酮水平呈密切正相关(r=0.759,P=0.182)。治疗组血浆血管紧张素Ⅱ及血清PⅢNP水平较CHF模型组均有明显下降(P<0.05,P<0.01):其余指标比较则均无统计学差异。
3 讨论
葛根素是从豆科植物野葛(Puerarin Lobata)、甘葛藤(puerarin thomsonii)根中提取的一种黄酮苷,属异黄同类化合物。化学名为8-C-B-D-葡萄糖基-7,4-二羟基-异黄酮。相对分子量为416,现行《中国药典》2000年版,对葛根中有效成份葛根素的含量采用HPLC法测定 ......
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