血管紧张素抑制剂对糖尿病心脏损伤的保护机制
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2.6 大鼠心肌组织SOD、MDA变化
与对照组相比，糖尿病生理盐水组MDA值显著升高(P<0.01)、SOD值显著下降(P<0.01)，提示糖尿病大鼠心肌细胞脂质过氧化程度加快，细胞清除氧自由基的能力减弱，心肌细胞明显受到损伤；与糖尿病生理盐水组相比，糖尿病雷米普利组MDA值显著下降(P<0.01)、SOD值显著升高(P <0.01)，见表6。提示糖尿病雷米普利组经过灌胃治疗，细胞脂质过氧化程度减慢，细胞清除氧自由基的能力加强，心肌细胞的损伤明显减轻，证明通过抑制AngII含量，缓解了大鼠心肌的损伤。
近年来，糖尿病在我国呈现快速上升的趋势，据2007～2008年我国开展的糖尿病大规模流行病学调查结果显示，全国糖尿病的患病率已达9.7%，糖尿病前期的患病率高达15.5%，我国已成为全球糖尿病患者最多的国家；调查研究还显示，2型糖尿病患者发生心血管疾病和猝死的危险比普通人群高出2～4倍，同时寿命减少5～10年，在所有与糖尿病相关的死亡中，80%左右与心血管疾病相关，心血管疾病已成为糖尿病患者最主要的并发症和首要致死原因。
来自HOPE[6]的临床调查报告发现，给予雷米普利每日10mg长期口服治疗的患者与安慰剂对照组相比，糖尿病新发比率降低34%；同时也有研究表明，糖尿病患者血中的Ang Ⅱ水平有明显升高的现象[7]，我们推测血管紧张素II在糖尿病引起的损伤中发挥了很重要的作用。我们在实验中观察到，2型糖尿病大鼠与对照组大鼠相比，血浆与心肌组织中血管紧张素Ⅱ的含量都明显升高，由此推测糖尿病引起了大鼠血管紧张素系统的变化，血管紧张素Ⅱ的升高参与了糖尿病髙糖高脂介导的心脏功能损伤，在接下来的实验中便证实了这一点。实验中发现，糖尿病组心功能LVSP、dp/dtmax明显降低，LVEDP明显升高，表明糖尿病时，大鼠心脏功能明显减弱；糖尿病组Caspase-3明显高于对照组，说明糖尿病大鼠心肌细胞凋亡严重，心肌细胞明显受到损伤；糖尿病组血浆中CK-MB 、cTnI含量明显升高，CK-MB、cTnI作为两种心肌损伤标记物，其在糖尿病大鼠血浆中含量的明显升高，表明糖尿病时，大鼠心肌受到了明显的损伤；糖尿病组心肌组织中MDA明显升高、 SOD明显降低；而通过对血管紧张素Ⅱ抑制后发现，糖尿病雷米普利组同糖尿病生理盐水组相比较，心功能有了明显的改善，心肌细胞的凋亡明显地减少，血浆CK-MB、cTnI明显地升高，心肌组织MDA 明显地升高、SOD明显地降低。这些就证实了糖尿病时引起的血管紧张素Ⅱ含量的升高，通过影响心肌组织中自由基生成增多的途径，引起了糖尿病时心肌细胞的损伤，心功能的降低；同时也表明了血管紧张素抑制剂可以使糖尿病患者在血糖基本不变的情况下，减轻心脏的损伤，提高心功能，降低糖尿病引起心血管疾病并发症的几率[8]。
关于糖尿病时血管紧张素Ⅱ升高的机制，目前尚不清楚。有研究提示，糖尿病时高糖可引起肺组织血管紧张素转换酶表达及活性增加[9]，转化生长因子-β表达增加，心肌糜蛋白酶表达增加[10]，二者均可分解血管紧张素Ⅰ使得血管紧张素Ⅱ生成增多。
综上所述，我们在实验中使用2型糖尿病大鼠模型证明，血管紧张素Ⅱ升高参与了糖尿病时髙糖高脂所介导的心脏功能受损，该损伤与其引起的心肌组织中自由基生成增多有关，通过对血管紧张素Ⅱ的抑制，明显减轻了糖尿病引起的心脏功能受损，明显减少了心肌细胞凋亡。除自由基的大量生成外，糖尿病时还伴有大量炎性介质肿瘤坏死因子α、白细胞介素1等的生成和损伤，血管紧张素Ⅱ是否参与这条途径，我们将在下一步的实验中进行观察。
[参考文献]
[1]Geiss LS, Herman WH, Teutsch SM. Diabetes and renalmortality in the United States [J]. Am J Public Health，1985，75(11)：1325-1326.
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[3] 张国辉. 糖尿病不同治疗方法对血浆ET-1和Ang-Ⅱ影响的研究[J].吉林医学，2010，31(15)：2186-2187.
[4] Fang KY, Shi MJ, Xiao Y, et al. p38 MAPK mediates high glucose-induced renal tubular epithelial-mesenchymal transition [J]. Acta Physiol Sin,2008, 60(6)：759-766 .
[5] Zhang H, Tao L, Jiao X,et al. Nitrative thioredoxin inactivation as a cause of enhanced myocardial ischemia/reperfusion injury in the aging heart [J]. Free Radic Biol Med, 2007, 43(1)：39-47.
[6]Bosch J, Lonn E, Pogue J, et al ......
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