54例膜性肾病尿蛋白谱与临床病理指标的相关性分析*(2)
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参见附件。
1 对象与方法
1.1 研究对象
收集2009年1月～2011年5月瑞安市中医院、瑞安市人民医院诊断为特发性膜性肾病的初治住院患者共54例。所有患者均经肾活检病理证实，肾活检病理诊断符合Ehrenreich-Churg的标准[1]，并排除乙肝病毒感染、丙肝病毒感染、HIV感染等相关性肾炎、自身免疫性疾病、恶性肿瘤、药物、家族性及代谢性等继发因素引起的膜性肾病。
1.2 研究方法
记录每例患者的年龄、性别、血压及发病时间，患者入院后次日给予抽血检查肝肾功能、24h尿蛋白定量、肝炎系列、自身抗体系列及留取清晨尿5mL，予3000r/min离心5min 取上清采用散射比浊法(全自动蛋白定量分析仪BehringNePhelometer100Analyzer,德国Dade Behring)行尿蛋白谱分析，包括AIb、β2-MG、IgG、TRF、α1-MG等，并在患者签署肾活检知情同意书后，尽早行肾活检术；所有肾活检病理标本送上海长征医院肾内科病理诊断中心进行光镜、免疫荧光、电镜等诊断。肾小管间质病理采用Katafuchi标准[2]进行评分：肾小管、肾间质及血管病变的各项病变包括间质炎症炎细胞浸润、间质纤维化、肾小管萎缩和血管壁增厚或透明变性；积分评定分别是：(1)无，0分；(2)<25%，1分；(3)26%～50%，2分；(4)>51%，3分；肾小管、肾间质及血管病变积分0～9分。总评0分者为0级；1～3分为1级；4～6分为2级；7～9分为3级。
1.3 统计学方法
计量资料以(χ±s)表示,结果用SPSS15.0数据统计软件统计分析，组间比较采用t检验，多组间比较采用 方差分析，两两比较采用SNK-q检验，P<0.05为差异具有统计学意义。
2 结果
2.1 一般情况
男32例，女22例，男女比1.5︰1，最大年龄年龄69岁(男性)，最小年龄15岁(男性)，平均年龄(43.33±15.6)岁,男性平均发病年龄(44.19±17.17)岁，女性平均发病年龄(32±13.7)岁，经t检验， 两者间差异有统计学意义(P<0.05)，提示男性发病年龄要显著高于女性。病理分期Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期病例数分别是14、28、8、4例，各占25.9%、51.9%、14.8%、7.4%。以Ⅰ、Ⅱ期占多数。尿Alb的正常浓度为(0～19)mg/L、IgG为(0～2)mg/L、TRF为(0～17.5) mg/L、β2-MG为(0～12.5)mg/L、α1-MG为(0～0.37)mg/L，本组病例尿 Alb、TRF、IgG、α1-MG、β2-MG浓度升高的比例分别为100%、100 %、100%、85%、94%。
见表1。
2.2 尿蛋白谱与高血压的关系
血压升高组(收缩压≥140mmhg和(或)舒张压≥90mmhg)较血压正常组尿蛋白谱中Alb、IgG、α1-MG、β2-MG均升高，其中IgG、α1-MG、β2-MG有统计学意义。见表2。
2.3 尿蛋白谱与肌酐的关系
通过血肌酐正常组与血肌酐升高组(肌酐>100μmol/L)比较，血肌酐升高组的各种尿蛋白谱成分均有不同程度的升高，其中β2-MG 、IgG、TRF有统计学意义。见表3。
2.4 尿蛋白谱与病理分期的关系
病理分期Ⅲ～Ⅳ期较Ⅰ～Ⅱ期尿蛋白谱各成分均升高，其中TRF、IgG、β2-MG有统计学意义。见表4。
2.5 尿蛋白谱与肾小管间质损害积分的关系
随着肾小管损害积分的增加，TRF、IgG、α1-MG、β2-MG也相应的增加，其中TRF、IgG、2-MG有统计学意义。见表4。TRF、IgG、β2-MG组间比较详见表5、6。
3 讨论
特发性膜性肾病好发于成年人，70%以上患者发病年龄在40岁以上，男女比例约为1.95︰1，大多数患者以肾病综合征起病，17%～50%患者伴有高血压[3]。本研究显示，男女比1.5︰1，发病高峰年龄 41～50岁 ,男性平均发病年龄高于女性，且有统计学意义。病理分期以Ⅰ、Ⅱ期占多数，分别占25.9%、51.9%。伴高血压患者占30%。这与国内文献报道相一致[4]。
临床上已广泛将尿Alb、TRF、IgG、α1-MG、β2-MG作为尿蛋白谱检测指标，并应用于尤其是糖尿病肾病、高血压肾损害等早期评估。其中肾小球滤过膜电荷屏障损伤的重要标志蛋白是Alb [5],肾小球滤过膜存在两种屏障，分别是负电荷屏障和机械屏障，作为一种中分子量的蛋白质,绝大部分带负电荷的尿Alb在正常情况下不能通过滤过膜。而滤过膜上负电荷在当肾小球发生病变时减少,导致Alb滤出增加。因此本研究中尿蛋白明显增加，提示膜性肾病足突病变导致机械电荷屏障的损伤。TRF相对分子质量约为77000，与白蛋白相似，均为带负电荷中分子蛋白。当肾脏发生病变时，TRF可从肾小球中漏出，当肾小球滤过液经过肾小管时，酸性环境可以使其释放出Fe2+，Fe2+可以引起肾小管细胞释放乳酸脱氢酶和脂质过氧化物丙二醛，通过反应生成的氧自由基造成细胞内蛋白质结构和功能损害，从而导致肾小管受损。IgG相对为大分子物质 ,一般不通过肾小球滤过膜 ,尿中IgG增加往往提示肾小球损伤严重。本研究显示随着临床病理指标的加重IgG相应升高，尤其在肌酐升高组与病理分期Ⅲ~Ⅳ期时显著的升高，提示尿IgG的升高更能反映肾脏病变损害严重、肾功能恶化、预后差，这亦与文献报道相一致[6]。TRF除在高血压组无升高外，随着肌酐升高、病理分期的增加和肾小管损害积分的增加均有显著升高，提示尿TRF的升高与预后相关。
α1-MG是小分子糖蛋白，由肝细胞合成并分泌，自由通过肾小球滤过膜，几乎全部被重吸收、降解代谢于近端小管。尿中α1-MG含量在近端肾小管受损时会增加,因此α1-MG升高可反映肾近端肾小管功能。本研究显示，α1-MG在高血压组与血压正常组比较中有明显的升高外，其余组间比较有升高但无统计学意义。β2-MG正常情况下可顺利经肾小球滤过，并且其在人体各种体液中均有存在，几乎全部的β2-MG在肾小管被重吸收，局部内皮细胞分解代谢。尿β2-MG浓度在肾间质损害和肾小管重吸收功能异常时升高，是反映肾小管功能的早期敏感指标。本研究显示，随着血压、肌酐升高，肾小管损害加重和病理分期的增加，尿中β2-MG的浓度也相应显著地升高，以此来反映肾脏损害严重程度和预后效果。
有研究提示，尿TRF、IgG、β2-MG的浓度与肾小管间质损害的关系密切，同时也是影响膜性肾病肾小管间质损害评分的主要因素[6]。本研究显示，随着肌酐的升高、病理分期的增加、肾小管间质损害加重，TRF、IgG、β2-MG的浓度均相应地显著升高，支持这一观点 ......
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