布洛芬注射液小鼠单次腹腔注射给药毒性的试验研究(2)
 |
| 第1页 |
参见附件。
2.2 动物症状观察及病理解剖结果
各布洛芬注射液给药组动物给药后立即出现活动减少、四肢乏力、俯卧、呼吸减缓的现象，但给药当天1～4h观察期内未见死亡；在随后的观察期内，发现小鼠死亡时对小鼠尸体解剖，发现动物尸体内器官已出现自溶现象，未做病理切片；存活的动物在给药后1d活动恢复正常。在试验结束时，对各组存活动物进行解剖，并对主要脏器(肾脏、脾脏、肝脏、肺、心脏、脑)进行肉眼观察及病理切片分析；各布洛芬注射液给药组存活动物的主要脏器病理切片与对照组相比，未见异常改变。
2.3 试验数据统计结果
布洛芬注射液小鼠单次腹腔注射给药试验结果见表4。经过Bliss法计算，布洛芬注射液小鼠单次腹腔注射给药的LD50和95%可信区间为414.39mg/kg、385.17～445.89。
3 讨论
以往的研究发现，布洛芬的严重过敏反应与急性中毒可导致肾乳头坏死、急性肾功能衰竭、膀胱炎和排尿困难、休克、大出血、知觉丧失等症状[8]。布洛芬产生的不良反应通常在减量或停药后可减轻或迅速消失[9]，治疗的主要途径为尽早洗胃、导泻、补液、脱敏和对症处理，以促进药物排出。
在中国药典二部标准(2010年版)中关于布洛芬制剂仅有口服溶液、片剂、胶囊、缓释胶囊、滴剂和糖浆。布洛芬注射液是近两年在国外上市的新型制剂。因为剂型的原因，布洛芬注射液经静脉推注或滴注后生物利用度较其他剂型有显著提高。因此，若临床剂量设计不合理，出现不良反应后，治疗方法较其他布洛芬制剂更加困难。
本次试验中，小鼠单次腹腔给予布洛芬注射液后，各给药组动物给药后立即出现活动减少、四肢乏力、俯卧、呼吸减缓的现象，符合以往研究中发现的布洛芬急性中毒后的乏力、嗜睡的症状。存活的动物在给药后第2天观察时症状消失，也符合布洛芬经代谢后，其不良反应症状减轻或迅速消失的描述。
经过Bliss法计算，布洛芬注射液小鼠单次腹腔注射给药的LD50和95%可信区间为414.39 mg/kg [(385.17～445.89)mg/kg]。在设计布洛芬注射液长期毒性试验剂量的和其Ⅰ期临床起始剂量时，不仅要考虑到LD50，也应充分考虑到剂型改变后布洛芬的生物利用度和其药代动力学的变化。
[参考文献]
[1] 施文. 布洛芬临床药理学及在儿科临床的疗效和安全性评价[J]. 中国实用儿科杂志，2000，15(12)：763-765.
[2] 刘绍德，莫惠平，潘秋荣，等. 布洛芬致不良反应80例文献分析[J]. 中国药业，2008，17(2)：48-49.
[3] Alhashemi J，Alotaibi Q. Analgesic effects of intravenous paracetamol vs. ibuprofen after cesarean section：A-706[J]. European Journal of Anaesthesiology，2006，(23)：183.
[4] 张娇. 布洛芬的临床研究进展[J]. 中国药业，2010，19(5)：63-64.
[5] 国家食品药品监督管理局. 化学药物急性毒性试验技术指导原则[Z]. 2006-12-19.
[6] 袁伯俊，廖明阳，李波. 药物毒理学实验方法与技术[M]. 北京：化学工业出版社 ......
您现在查看是摘要介绍页，详见PDF附件(2980kb)。