血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂洛沙坦对脓毒症大鼠多脏器的保护作用(3)
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大鼠CLP模型是目前公认的临床相关性较强的脓毒症模型 [8]。血管紧张素原在循环或局部肾素作用下形成血管紧张素Ⅰ(AngI)，AngⅠ可被血管紧张素转化酶(ACE)在内皮细胞内转化为血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)，AngⅡ是肾素-血管紧张素系统(RAS)的主要介质，AngⅡ参与并调节炎症反应，AngⅡ可部分逆转内毒素对G蛋白藕联受体的损伤效应；随着脓毒症的发展，循环及局部RAS的高度激活，AngⅡ水平升高，则对组织或器官功能紊乱的过程起维持和加重作用；AngⅡ本身作为炎性介质还可以诱导炎症反应。脓毒症机体组织及细胞可释放许多炎性介质及细胞因子，这是构成多器官功能损害及衰竭的基本因素，AngⅡ起了重要作用[9]。
脓毒症心肌局部RAS激活，心肌局部AngⅡ释放增加可能是脓毒症后心功能障碍的重要因素之一，其机制可能与心肌RAS诱发和加重心肌缺血-再灌注损伤有关。因此使用洛沙坦来拮抗AngⅡ的受体，使其不能发挥作用，脓毒症后心肌损伤具有明显的保护作用。MAP、LVSP及+dP/dtmax 是反映心肌收缩功能的敏感指标，而-dP/dtmax 则是反映心肌舒张功能的敏感指标。在本实验中脓毒症组出现MAP、LVSP、+dP/dtmax下降，提示脓毒症状态存在心肌收缩功能下降，这与Vincent 研究证实脓毒症状态下的心功能衰竭与心肌收缩抑制相关[10]是一致的，处理组MAP、LVSP指标较脓毒症组均有明显升高，表明洛沙坦对心肌脓毒症大鼠心肌具有保护作用。cTnT是迄今为止被认为是一种诊断心肌细胞损伤具有高度敏感性和特异性的指标[11]。本实验观察到对脓毒症组的cTnT 6h处较洛沙坦处理组明显增高，表明洛沙坦能明显减轻脓毒症大鼠心肌细胞损伤。CK-MB变化和cTnT相一致，进一步证实了洛沙坦的心肌保护作用。
急性肺水肿是多器官功能障碍综合征在肺部的表现，其本质是直接或间接损伤肺毛细血管内皮细胞，导致内皮细胞功能障碍及肺毛细血管通透性增高的血管渗漏综合征。目前已知AngⅡ可通过多种机制影响肺损伤过程，如对肺泡上皮的促凋亡作用，介导肺动脉高压和纤维化反应等[12]。本实验洛沙坦处理组肺组织湿/干重比、肺微血管通透性和组织形态学变化均较CLP组显著好转，提示应用洛沙坦可减轻肺水肿，改善肺微血管通透性，对肺具有保护作用。
脓毒症并发急性肾功能衰竭(ARF)的发病机制尚不清楚，细胞因子、低血压或肾脏灌注不足都可能是其发病环节。RAS参与了肾功能损害的发生和发展。实验和临床观察提示，RAS在急性肾功能衰竭(ARF)中起着重要的作用，是维持肾血管收缩的因素，其促进肾缺血，最终导致ARF。纠正肾脏局部RAS的紊乱对于减轻肾脏损伤具有重要意义，可以避免脓毒症时器官损伤的发生[6]。本实验中洛沙坦处理组的肾功能指标血BUN、滤过钠排泄分数及组织形态学变化均较CLP组有明显的改善，提示洛沙坦对肾具有保护作用。但血Cr、血Na+等指标无显著差异，可能与肾功能的代偿能力较强，6h尚属早期有关。
AngⅡ在脓毒血症引起的肝缺血、缺氧和缺血-再灌注损伤中发挥着关键作用[13]。本实验中CLP大鼠ALT、AST及TBIL升高较明显，肝组织病理损害清晰，洛沙坦处理组有明显改善，提示洛沙坦对肝功能亦有明显的保护作用。
小肠是脓毒症时最易受损的器官之一，其在脓毒症的发生、发展过程中有着重要的作用。脓毒症时可伴发肠黏膜屏障功能不全、肠渗透性增高，Tadros进行实验观察发现AngⅡ在脓毒症所引起肠缺血-再灌注损害中有重要作用[14]。DAO存在于哺乳动物的黏膜或绒毛上层，其中大部分存在于小肠黏膜绒毛。它是具有高度活性的细胞内酶，是反映小肠黏膜结构和功能较为理想的指标[15]。在本实验中，脓毒症时血中DAO含量升高，而小肠DAO活性下降，考虑可能是坏死肠黏膜细胞脱落进入肠腔，使小肠组织DAO含量降低。上述结果均提示小肠黏膜屏障功能损伤，洛沙坦处理组则这种变化不明显，提示洛沙坦对小肠功能有保护作用。两洛沙坦处理组大鼠的5d累计死亡率均较CLP有显著降低，提示洛沙坦可改善脓毒症大鼠的预后。
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[10] Vincent JL. Hemodynamic support in septic shock[J] ......
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