脑源性神经营养因子在缺氧缺血性脑病中脑保护作用的研究进展(1)
[摘要] 缺氧缺血性脑病是围生期新生儿常见的危急重症，且在存活者中神经系统后遗症的发生率也比较高，其一直以来都受到研究学者的广泛关注。近年来研究表明，脑源性神经营养因子在缺氧缺血性脑病中有积极的对抗脑损伤的作用。本文现就脑源性神经营养因子的结构、功能、可能的作用机制做如下综述。
[关键词] 缺氧缺血性脑病；脑源性神经营养因子
[中图分类号] R722.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701(2011)23-30-02
The Protective Function of Brain-derived Neurotrophic Factor in Hypoxic-ischemic Encephalopathy
WANG Xue HE Ping
, http://www.100md.com
Department of Pediatrics,Second Affiliated Hospital of Kunming Medical College, Kunming 650000,China
[Abstract] The hypoxic-ischemic encephalopatuy (HIE) is newborn's common critical disease, and the rate of nervous system’s sequela is quite high,so it has always been widely concerned by scholars .In recent years, studies show that brain-derived neurotrophic factor has the protective function that can resist the brain damage in HIE. This article is a summary on BDNF’s structure, function, possible mechanism.
, 百拇医药
[Key words] Hypoxic-ischemic encephalopatuy; Brain derived neuotrophic factor
新生儿缺血缺氧性脑病(hypoxic-ischemic encephalopatuy,HIE)是指各种围产期窒息引起的部分或完全缺氧、脑血流减少或暂停而导致胎儿或新生儿脑损伤。HIE是引起新生儿急性死亡和慢性神经系统损伤的主要原因之一。在活产足月儿中发病率为1/1000～2/1000，其中新生儿期死亡率为15%～20%，存活者中25%～30%留有永久性神经系统缺陷，如脑瘫、智力低下[1]。近年来研究表明，脑源性神经营养因子(brain derived neuotrophic factor,BDNF)在脑损伤的恢复过程中有一定的积极作用。BDNF高度集中分布于中枢神经系统内，具有很强的刺激、促进神经细胞生长分化，维持神经细胞正常功能，促进损伤神经细胞修复的功能[2]。现就缺氧缺血性脑损伤中BDNF的研究进展作如下综述。
, 百拇医药
1 BDNF的概念
BDNF是神经系统最主要的神经营养因子之一，是1982年由德国神经生物学家Barde等从猪脑中分离和纯化出的一种碱性蛋白质，并发现其可以促进脊髓感觉神经细胞的生长[3]。
1.1 分子结构和体内分布
BDNF蛋白分子量为12.3×103，等电点为9.99 。BDNF前体含252个氨基酸残基，加工修饰后成为含119个氨基酸残基的成熟亚基。含有三对二硫键，位于Cys13～Cys80、Cys58～Cys109、Cys68～Cys111之间，主要由β-折叠和无规则二级结构组成，对BDNF的稳定和功能起重要作用。
BDNF大部分由脑组织合成。BDNF主要在中枢神经系统表达，是脑内不同部位分布最广泛的神经营养因子。主要分布于中枢神经系统的海马和皮质[4]，也存在于杏仁核、纹状体、基底前脑、丘脑、脑干和小脑。免疫组织化学法发现，BDNF阳性颗粒不仅分布于神经元胞体中，还延续到纤维中。
, 百拇医药
1.2 受体
根据神经营养因子与受体亲和力的大小，可分为高亲和力受体和低亲和力受体。
(1)高亲和力受体是酪氨酸激酶B(tyrosine kinaseB,TrkB)。TrkB由酪氨酸激酶原癌基因编码的蛋白质，由821个氨基酸残基组成，包含3个结构区：细胞外配体识别结合区、细胞内酪氨酸蛋白激酶活性区、连接两个区域的跨膜传递结构[5]。BDNF与胞外配体结合区中一个免疫球蛋白样结构域结合，从而活化细胞内各种信号传导反应。TrkB作为受体，不仅能与BDNF结合，还能与神经营养因子-3(neurotrophin-3,NT-3)、神经营养因子-4/5(neurotrophin-4/5,NT-4/5)结合。有研究表明，脑缺血时，BDNF及其受体TrkB表达均增加，BDNF与TrkB结合产生相应的效应分子，而对缺血神经元起保护作用[6]。
(2)低亲和力受体为p75，它也能使神经生长因子、BDNF、NT-3、NT-4/5结合，增高TrkB与BDNF的结合率，调节酪氨酸激酶的活性[7]，但在BDNF作用中不是必需的。
, http://www.100md.com
1.3 生物学功能
BDNF对中枢和周围神经元有重要作用。对中枢神经系统的神经元有促生存、增值、分化、再生和移行的作用。还能减少运动神经元的正常死亡，对神经元有增进代谢、增强功能表达及营养、支持、保护的作用。并对胆碱能神经元、中脑黑质多巴胺能神经元和γ-氨基丁酸能神经元有营养作用。研究表明，在神经发育和生长过程中，BDNF不仅能促进成年神经元突触生长，调节突触重塑，还能增强突触间递质的释放，调节突触传递，同时还能保护突触传递和认知功能。实验发现，BDNF能通过调节Bcl-2和Bax蛋白表达等作用抑制细胞凋亡。还有研究发现，BDNF参与空间记忆的形成、维持并发挥重要作用[8]。
2 HIE的发病机制
HIE的发病机制十分复杂，包括缺血期的原发性损伤和再灌注期的继发性损伤。脑组织是代谢最旺盛的器官，但是却不能储存能量，其85%～95%能量来源于葡萄糖的有氧代谢。当缺氧时，线粒体受损，无氧酵解取代有氧氧化，产生大量乳酸和H+，ATP产量也锐减，胞膜上Na+-K+ATP酶因缺少ATP而功能降低，使钠、水进入细胞内，造成细胞毒性水肿。细胞内离子代谢失调，Ca2+内流增加并蓄积，破坏了脑细胞膜的完整性和通透性。持续的能量衰竭，使得兴奋性氨基酸如谷氨酸等在细胞外大量聚集，N-乙酰谷氨酸(NMDA)受体持续激活，进一步引起胞内钙超载，氧自由基生成增多，导致神经元坏死或凋亡[9]。当脑组织缺血时，ATP降解，腺苷转变为次黄嘌呤，当脑血流再灌注期重新供氧时，次黄嘌呤在次黄嘌呤氧化酶作用下生成氧自由基。脑缺氧缺血过程中，氧自由基的生成增多，膜结构的破坏以及细胞凋亡是造成脑损伤的重要因素。
3 BDNF对HIE保护作用的可能机制
3.1 抗细胞内高钙作用
当脑缺血缺氧时，组织内NMDA浓度增高，NMDA受体被大量激活，使大量钙内流，胞内钙离子超载，引起神经元坏死或凋亡。BDNF则通过减少NMDA受体表达，使NMDA受体功能下调，拮抗兴奋性氨基酸的毒性 ，减少钙内流。有实验表明，培养的海马神经元在BDNF作用下，钙结合蛋白及其mRNA的含量明显增加，减少钙内流的增加，稳定细胞内钙离子浓度，保护神经元存活。, 百拇医药(王雪 何平)
[关键词] 缺氧缺血性脑病；脑源性神经营养因子
[中图分类号] R722.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701(2011)23-30-02
The Protective Function of Brain-derived Neurotrophic Factor in Hypoxic-ischemic Encephalopathy
WANG Xue HE Ping
, http://www.100md.com
Department of Pediatrics,Second Affiliated Hospital of Kunming Medical College, Kunming 650000,China
[Abstract] The hypoxic-ischemic encephalopatuy (HIE) is newborn's common critical disease, and the rate of nervous system’s sequela is quite high,so it has always been widely concerned by scholars .In recent years, studies show that brain-derived neurotrophic factor has the protective function that can resist the brain damage in HIE. This article is a summary on BDNF’s structure, function, possible mechanism.
, 百拇医药
[Key words] Hypoxic-ischemic encephalopatuy; Brain derived neuotrophic factor
新生儿缺血缺氧性脑病(hypoxic-ischemic encephalopatuy,HIE)是指各种围产期窒息引起的部分或完全缺氧、脑血流减少或暂停而导致胎儿或新生儿脑损伤。HIE是引起新生儿急性死亡和慢性神经系统损伤的主要原因之一。在活产足月儿中发病率为1/1000～2/1000，其中新生儿期死亡率为15%～20%，存活者中25%～30%留有永久性神经系统缺陷，如脑瘫、智力低下[1]。近年来研究表明，脑源性神经营养因子(brain derived neuotrophic factor,BDNF)在脑损伤的恢复过程中有一定的积极作用。BDNF高度集中分布于中枢神经系统内，具有很强的刺激、促进神经细胞生长分化，维持神经细胞正常功能，促进损伤神经细胞修复的功能[2]。现就缺氧缺血性脑损伤中BDNF的研究进展作如下综述。
, 百拇医药
1 BDNF的概念
BDNF是神经系统最主要的神经营养因子之一，是1982年由德国神经生物学家Barde等从猪脑中分离和纯化出的一种碱性蛋白质，并发现其可以促进脊髓感觉神经细胞的生长[3]。
1.1 分子结构和体内分布
BDNF蛋白分子量为12.3×103，等电点为9.99 。BDNF前体含252个氨基酸残基，加工修饰后成为含119个氨基酸残基的成熟亚基。含有三对二硫键，位于Cys13～Cys80、Cys58～Cys109、Cys68～Cys111之间，主要由β-折叠和无规则二级结构组成，对BDNF的稳定和功能起重要作用。
BDNF大部分由脑组织合成。BDNF主要在中枢神经系统表达，是脑内不同部位分布最广泛的神经营养因子。主要分布于中枢神经系统的海马和皮质[4]，也存在于杏仁核、纹状体、基底前脑、丘脑、脑干和小脑。免疫组织化学法发现，BDNF阳性颗粒不仅分布于神经元胞体中，还延续到纤维中。
, 百拇医药
1.2 受体
根据神经营养因子与受体亲和力的大小，可分为高亲和力受体和低亲和力受体。
(1)高亲和力受体是酪氨酸激酶B(tyrosine kinaseB,TrkB)。TrkB由酪氨酸激酶原癌基因编码的蛋白质，由821个氨基酸残基组成，包含3个结构区：细胞外配体识别结合区、细胞内酪氨酸蛋白激酶活性区、连接两个区域的跨膜传递结构[5]。BDNF与胞外配体结合区中一个免疫球蛋白样结构域结合，从而活化细胞内各种信号传导反应。TrkB作为受体，不仅能与BDNF结合，还能与神经营养因子-3(neurotrophin-3,NT-3)、神经营养因子-4/5(neurotrophin-4/5,NT-4/5)结合。有研究表明，脑缺血时，BDNF及其受体TrkB表达均增加，BDNF与TrkB结合产生相应的效应分子，而对缺血神经元起保护作用[6]。
(2)低亲和力受体为p75，它也能使神经生长因子、BDNF、NT-3、NT-4/5结合，增高TrkB与BDNF的结合率，调节酪氨酸激酶的活性[7]，但在BDNF作用中不是必需的。
, http://www.100md.com
1.3 生物学功能
BDNF对中枢和周围神经元有重要作用。对中枢神经系统的神经元有促生存、增值、分化、再生和移行的作用。还能减少运动神经元的正常死亡，对神经元有增进代谢、增强功能表达及营养、支持、保护的作用。并对胆碱能神经元、中脑黑质多巴胺能神经元和γ-氨基丁酸能神经元有营养作用。研究表明，在神经发育和生长过程中，BDNF不仅能促进成年神经元突触生长，调节突触重塑，还能增强突触间递质的释放，调节突触传递，同时还能保护突触传递和认知功能。实验发现，BDNF能通过调节Bcl-2和Bax蛋白表达等作用抑制细胞凋亡。还有研究发现，BDNF参与空间记忆的形成、维持并发挥重要作用[8]。
2 HIE的发病机制
HIE的发病机制十分复杂，包括缺血期的原发性损伤和再灌注期的继发性损伤。脑组织是代谢最旺盛的器官，但是却不能储存能量，其85%～95%能量来源于葡萄糖的有氧代谢。当缺氧时，线粒体受损，无氧酵解取代有氧氧化，产生大量乳酸和H+，ATP产量也锐减，胞膜上Na+-K+ATP酶因缺少ATP而功能降低，使钠、水进入细胞内，造成细胞毒性水肿。细胞内离子代谢失调，Ca2+内流增加并蓄积，破坏了脑细胞膜的完整性和通透性。持续的能量衰竭，使得兴奋性氨基酸如谷氨酸等在细胞外大量聚集，N-乙酰谷氨酸(NMDA)受体持续激活，进一步引起胞内钙超载，氧自由基生成增多，导致神经元坏死或凋亡[9]。当脑组织缺血时，ATP降解，腺苷转变为次黄嘌呤，当脑血流再灌注期重新供氧时，次黄嘌呤在次黄嘌呤氧化酶作用下生成氧自由基。脑缺氧缺血过程中，氧自由基的生成增多，膜结构的破坏以及细胞凋亡是造成脑损伤的重要因素。
3 BDNF对HIE保护作用的可能机制
3.1 抗细胞内高钙作用
当脑缺血缺氧时，组织内NMDA浓度增高，NMDA受体被大量激活，使大量钙内流，胞内钙离子超载，引起神经元坏死或凋亡。BDNF则通过减少NMDA受体表达，使NMDA受体功能下调，拮抗兴奋性氨基酸的毒性 ，减少钙内流。有实验表明，培养的海马神经元在BDNF作用下，钙结合蛋白及其mRNA的含量明显增加，减少钙内流的增加，稳定细胞内钙离子浓度，保护神经元存活。, 百拇医药(王雪 何平)