小剂量递增法服用厄贝沙坦治疗肝硬化腹水(2)
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参见附件。
1.3 血浆肾素活性、血管紧张素Ⅱ、醛固酮及尿微量蛋白测定方法
血浆肾素活性、血管紧张素Ⅱ、醛固酮测定：清晨卧床空腹抽取肘静脉血4mL，采用RIA法测定(试剂盒由杭州爱迪康医学检验中心提供)。尿微量蛋白测定：采集首次晨尿作为尿标本，离心后取上清液待测。尿微量蛋白检测指标包括尿微量白蛋白、β2-微球蛋白值，采用速率散射比浊法测定。
1.4 疗效判定标准
参照《病毒性肝炎防治方案》[2]，结合正常人24h平均尿量为1500mL及临床经验，分为疗效显著(即为显效)：治疗7d内尿量增加，24h尿量在1600～2500mL，4周内腹水完全消退，B超示腹水消失，症状与浮肿体征消失；有效：治疗2周内尿量增加，每日尿量在1000～1500mL，腹水减少，症状明显减轻，但治疗4周腹水仍未完全消退，症状与体征部分好转，B超示腹水减至3.0cm以下；无效：症状无改善，B超示腹水未减少甚至增加。B超检测腹水量用下腹腔腹水深度表示。
1.5 统计学处理
采用SPSS11.5软件包进行统计学处理，计量资料采用(χ±s)差表示，采用t检验，计数资料比较用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组腹水变化情况比较
观察组中4例治疗无效，其中3例在服用厄贝沙坦时出现头晕、乏力、血压下降(低于90/60mmHg)，在终止服药后给予补充白蛋白、纠正低钠血症等常规方法治疗后逐渐好转，血压恢复正常。此3例患者的血浆白蛋白低于25g/L或血钠低于120mmol/L，其中有2例服药前平均血压低于100/70mmHg，提示其基础血压偏低。本次研究的病例均未出现上消化道出血及肝性脑病等其他严重并发症。见表2。
注：观察组和对照组的治疗显效率分别为71.4%(30/42)和48.5%(16/33)，两组比较差异有统计学意义(χ2=4.10，P<0.05)，而无效率分别为9.5%(4/42)和9.1%(3/33)，两组比较差异无统计学意义(χ2=0.004，P>0.05)；平均消退天数观察组比对照组明显缩短，差异有统计学意义(t=5.78，P<0.05)。
2.2 两组血浆肾素活性(PRA)、血管紧张素Ⅱ(AⅡ)、醛固酮(PAC)、24h尿钠(UNa+)、尿微量白蛋白(MA)、β2-微球蛋白(β2-MG)检测结果比较
见表3。
3 讨论
肝硬化是常见疾病，肾素-血管紧张素-醛固酮(RAS)系统一直被认为是肝硬化时钠潴留的主要原因，同时RAS的改变属继发性，且通常表现为活性增强[3]。腹水大量形成时，由于总血管容量增加而有效循环血容量不足激活交感神经系统与RAS，ATⅡ分泌增加并激活醛固酮与抗利尿激素引起肾脏对水钠重吸收增加，补充扩张血管的血容量，增高门静脉压力；同时激活的交感神经和儿茶酚胺还刺激血管收缩、升高门静脉压力同时，进一步加重肾脏低灌流和肾功能衰竭[4-6]。
厄贝沙坦是一种血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)，在心血管疾病治疗中已广泛使用。从理论上讲，ARB可以阻断交感神经系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统的过度激活，从而减轻钠水潴留，增加尿钠的排泄，甚至可以降低肝内血管的阻力，并有抗肝纤维化作用。但对于ARB制剂治疗肝硬化腹水，目前众多研究结果相差甚远，有研究认为有明显疗效，但也有报道认为其可能诱发肝肾综合征，故对于其治疗肝硬化腹水持怀疑态度[7]。我们发现，这些研究均为单一剂量或简单的剂量递增，且未将Child-Pugh C级患者排除。使用ACEI或ARB药物引起肝硬化失代偿期患者血流动力学异常可能是其诱发肝肾综合征的原因。但我们从β受体阻滞剂小剂量递增法治疗心衰中得到启示，肝硬化腹水和心衰都存在神经体液代偿机制，肾素-血管紧张素(RAS)和交感-肾上腺素系统(SAS)的活性增高。因此由小剂量渐增的方法，最大程度地避免了ARB对血流动力学的不良影响，达到阻断过度激活的RAAS系统，提高安全性。
实验中观察组在应用小剂量递增法服用厄贝沙坦后，其显效率较对照组差异有统计学意义，故基本已经达到预期治疗腹水的效果。治疗后血浆PRA、AⅡ、PAC水平较对照组差异有统计学意义，提示ARB类药物可能通过抑制RAAS来增强利尿效果。治疗后观察组的尿钠明显增加，表明ARB类药物确实可以通过增加尿钠的排泄，促进腹水消退。而由于低钠饮食等各种因素可以影响肾素活性及醛固酮水平，而治疗开始后使用了低钠饮食的因素，故对其治疗前后的对比将无意义。治疗后的MA及β2-MG对比治疗前及对照组治疗后有减少(P<0.05)，提示ARB小剂量递增使用后能减少尿微量蛋白，对肾功能有保护作用，研究结果与ACEI或ARB在慢性肾炎应用中减少尿蛋白的作用相似。
本实验将Child-Pugh C级病例排除在外，本已经避免了大多数可能出现的严重后果，特别是肝肾综合征。但本研究中有3例患者出现血压低、头晕等不良反应，而这3例患者虽为Child-Pugh B级，但积分达11分，接近C级，他们均有严重的低蛋白血症，低于25g/L，有的有重度低钠血症，且患者基础血压偏低。本研究样本量虽有限，但仍可提示对于有严重低蛋白血症、重度低钠血症及基础血压偏低的患者，在肝硬化腹水中应用ARB时应慎重。但我们的研究中并无一例出现严重的并发症，故其仍具有较好的安全性。总之，ARB类药物在小剂量递增的情况，最大限度地避免了对肝硬化血流动力学的不良影响，达到阻断过度激活的RAAS系统，促进了尿钠的排泄，加快了腹水的消退，缩短了住院时间，有较好的安全性，值得推广。
[参考文献]
[1] 林勇，戴福仁，应卫星，等.普奈洛尔治疗肝硬化腹水及其对肾素、血管紧张素和醛固酮系统的影响[J].中国医师杂志，2009，11(6)：854-855.
[2] 中华医学会传染病与寄生虫病学分会和肝病学分会. 病毒性肝炎防治方案[J]. 中华内科杂志，2001，40(1)：62.
[3] 杨柳，刘海林. 血浆肾素、血管紧张素Ⅱ和醛固酮与肝纤维化关系的实验研究[J] ......
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