肝肾综合征肾血流量下降机制的研究(2)
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3 肾源性舒血管物质减少
①心钠素(ANP) 由心房合成与分泌，其结合部位在肾小球、肾直小管、血管平滑肌和内皮细胞，具有强大的利尿作用。但在HRS时，血中ANP水平虽然明显升高，可其昼夜分泌节律完全丧失，肾脏对ANP反应性下降[32]；②前列腺素(PGs) 为花生四烯酸(AA)的代谢产物，内源性PG可增加心搏出量，减少外周阻力，使内脏血管扩张。当发生HRS时，由于PG合成酶减少及AA缺乏，肾脏合成PG减少[33]；③缓激肽 是强大的舒血管物质，可增加肾血流量，促成PG合成，促进水钠排泄。HRS时，肝内血管舒缓素原与肾内血管舒缓素的合成均减少，导致缓激肽生成减少。
4 肿瘤坏死因子α(TNF-α)的作用
重症肝病时患者血中TNF-α水平明显升高[34]。 TNF-α可以增加Ca依赖性与非Ca依赖性蛋白激酶活性，增强VSMC收缩〔[35-37]；可以活化内皮PKC，抑制eNOS的活性；可以缩短eNOS mRNA的半衰期使内皮产生NO减少[37，38]。TNF-α可以增加ET产生，通过TNFR2和ET-ETR依赖途径引起血管收缩[39]。血中TNF-α水平与血中肌酐、尿素氮水平相关，使用TNF-α合成抑制剂(己酮可可碱，PTX)后可改善肾功能，减少HRS发生[40]，提示TNF-α参与HRS发生。
5 内毒素
晚期肝病时体内内毒素血症发生率大大提高，内毒素具有强烈的促肾血管收缩作用，使肾血流量减少，肾小球滤过率下降[41]。内毒素还能激活单核-吞噬细胞系统，释放血管活性物质[42]。内毒素作为NOs激活剂，催化内皮细胞产生NO，扩张腹腔血管，使肾供血减少，诱发肾功能不全。
6 肝肾反射
当肝功能恶化、门脉高压持续加重时，肝细胞肿胀，窦内压升高，通过肝肾间的交感神经系统引起肾交感神经活性增加，肾小球动脉收缩，GFR下降；此外，门脉压力增高，门脉血流减少时，通过肝内容量依赖性腺苷堆积，使肝脏传入神经活化，从而导致肾交感神经活化。
7 二次打击
在HRS的发病中，肝功能障碍和门脉高压是前提因素，即第一次打击；但尚需要其他因素协同作用，如自发性细菌性腹膜炎(SBP)、消化道出血、过度利尿、大量放腹水、肾毒性药物等等，使肾血流量进一步降低，加重肾脏损伤，即第二次打击，诱发HRS发生[43]。
总之，肝肾综合征是在晚期肝病肝功能失代偿基础上，在多种影响水钠代谢、血管舒缩因素的共同作用下发生的肾脏血管收缩，肾脏血流量下降，肾小球滤过率降低的一种功能性肾功能不全。这其中全身血流动力学变化、内毒素血症等诸多因素起到了主要作用。
HRS分为两型，1型HRS其特征为快速进行性肾功能损害(2周内血肌酐较基线增长≥100%至>2.5mg/dL)，特利加压素[1mg/(4~6h)，静脉注射]联合白蛋白为一线治疗药物，治疗目的是充分改善肾功能，降低血肌酐至<1.5mg/dL；特利加压素潜在替代药物包括去甲肾上腺素或米多君+奥曲肽，两者均联合白蛋白，但循证医学证据有限；TIPS、肾脏替代治疗、人工肝支持治疗，尚需要进一步研究。2型HRS其特征是稳定或非进行性肾功能损害，特利加压素+白蛋白对60%～70%患者有效。肝移植是1型和2型HRS最好的治疗方法，肝移植前应治疗HRS，这样可以改善肝移植术后转归。对血管活性药物有效和那些对血管活性药物无效需要暂时肾脏支持治疗的患者，一般行单独肝移植治疗；而对于需要长期肾脏支持治疗的患者，可考虑肝肾联合移植。关于HRS的预防，有SBP的患者静脉使用白蛋白，可以降低HRS发生率、改善生存率。
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