统计学在药物临床试验中的应用(2)
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从非劣效性试验向优效性试验转换是可行的，前提是：
a.试验要按照非劣效性试验的严格要求正确地设计和执行。
b.提出优效性的实际P值以独立评价证据的力度。
c.最大限度地强调按照ITT原理分析。
图1非劣效性转换为优效性
4.5优效性试验转化为非劣效性试验[4]
如果优效性试验未能检测出治疗组间显著性差异，可以再证实非劣效。国外指导原则建议在所有优效性试验设计中，设计期间就在方案中事先指定非劣效性边界。当研究方案含有一个可接受的、前瞻性确定的非劣效性边界-Δ时，下调目的在方法上不会有很大的问题。见图2。一定要注意有些医学领域内，与阳性对照相比的非劣效性不能作为唯一的或主要的疗效证据，还需要安慰剂对照的试验。
图2优效性转换为非劣效性
我国目前新药研发情况是自主创新药品较少，而仿制国外已上市药品占多数，对于国内尚未上市的药品，无论是创新药还是仿制药，如选安慰剂为对照则应证实其优效性，如选国内已上市的同一治疗领域的药物作为阳性对照药，则应至少验证其具有非劣效性。
5安全性分析
临床试验中需要常规地进行实验室检查，一是作为基线测量，再是考察有无实验室指标上的疗效和毒性。从安全性评价考虑，常规的实验室数据综合包括①根据一组参考值范围制定实验室指标的等级；②构建从基线等级到最严重等级或治疗结束时等级的变化表；③对均数或均数百分数变化进行统计学检验；④绘制反映实验室指标变化的统计图。对实验室指标在不同中心测量的结果，必须考虑各实验室测量单位或参考值范围不同的情形。
许多临床试验中更多是关心从正常变化为异常的情况。所以经常将实验室指标分为正常、异常无临床意义和异常有临床意义。统计学人员缺少不良事件判断的医学知识，而医生受过医学专业训练 ，对安全性考虑更切合实际。因此统计学人员需要与医疗同事密切协作以便进行临床意义上安全性分析。
6统计学差异与临床差异[5]
统计学差异是指该差别不大可能单纯由偶然因素导致，临床专业差异则指从专业角度判断两者差别有意义。二者概念上的区别在于前者与随机性(概率)有关，后者则主要与药物的具体特性相关。若专业上与统计学上均显著或均不显著，作出的结论就很明确，没有理解上的歧义。然而，临床专业上与统计学上结论不一致的情形也不少见，试验因素的变异度较大及样本含量不足，可能是试验结果不一致的原因。
[参考文献]
[1] 国家食品药品监督管理局. 药品临床试验管理规范[S]. 2003-8-6.
[2] 国家食品药品监督管理局. 化学药物和生物制品临床试验生物统计学技术指导原则[S]. 2005-3.
[3] EMEA Guideline on the choice of the non-inferiority margin London[S]. 27 July 2005CPMP/EWP/2158/99 ......
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