并发自身免疫性溶血和单克隆免疫球蛋白血症的滤泡型淋巴瘤临床分析(1)
[摘要]目的 提高对滤泡型淋巴瘤的认识。方法 报道1例并发自身免疫性溶血和单克隆免疫球蛋白血症的滤泡型淋巴瘤的临床表现、诊治过程并进行讨论。结果 滤泡型淋巴瘤达疾病稳定(PR)；DAT：阴性；IgM降至 11.37g/L。结论 提高临床医生对滤泡型淋巴瘤的生物学特性及病因新的认识，利妥昔单抗可有效治疗并发自身免疫性溶血和单克隆免疫球蛋白血症的滤泡型淋巴瘤。
[关键词] 滤泡；淋巴瘤；免疫性溶血；免疫球蛋白血症
[中图分类号] R739 [文献标识码]B [文章编号] 1673-9701(2011)25-132-02
滤泡型淋巴瘤(FL)发病率在非霍奇金淋巴瘤(NHL)中位居第2位，WHO统计FL占NHL的22.1%，我国发病率较欧美国家略低。约3%的[1]FL患者并发自身免疫性溶血(AIHA)，而同时合并继发性单克隆免疫球蛋白血症的患者，临床较罕见。本文现报道我院诊治1例滤泡型淋巴瘤，并就NHL的AIHA及继发性单克隆免疫球蛋白血症问题作文献复习。
, 百拇医药
1临床资料
患者女，79岁。因发现双侧颈肿块3年，腹腔肿块1个月，于2009年6月30日收入我科。患者2007年10月体检时发现双侧颈部淋巴结肿大，花生米大小，无触痛，未予重视。2009年5月，盆腔B超体检示：左侧盆壁处囊性肿块。腹部增强CT示：1.双侧盆壁髂外血管旁多发肿块；2.双侧腹股沟多发淋巴结；3. 左侧髂外血管内侧囊性灶，淋巴囊肿可能。为明确病理类型，6月2日门诊行右颈部淋巴结活检术，病理示：滤泡性淋巴瘤(WHO Ⅱ级)，见图1。免疫CD5-，CD3-，CD20+++，CD45RO-，CD43+，CD79a+++，Bcl-2+++，Bcl-6+，MUM-1-，CD10+/-，P53++，Ki67+，CD68-，CyclinD1-，D240-。患者既往有支扩史50年，类风湿性关节炎病史39年，治疗控制。入院查体：轻度贫血貌。双侧颈部、锁骨上、腋窝、腹股沟淋巴结肿大，花生米大小，活动度可，无触痛。胸骨无压痛，左侧腹部可及一约(5×3)cm肿块，活动度可，无触痛，肝脾肋下未触及，双侧手掌、双足呈鹰爪状，活动障碍。血常规：WBC：5.2g/L，HB：98g/dL，PLT：116g/L，RET 2.5%。LDH 181IU/L，余无殊。IgG：11.63g/L；IgM 16.28g/L；IgA 1.57g/L。血轻链KAP 30.3g/L；尿轻链 KAP 0.08g/L。ESR 9mm/h，RHF 14.26IU/mL，DAT：阳性；IAT：阴性。ANA谱：ANA1︰320；SS-A阳性；着丝点阳性，余阴性。LDH：227IU/L。淋巴结B超：右颈部最大2.74cm×1.4cm，左颈部最大2.4cm×0.87cm；右腋下最大1.77cm×1.25cm， 左腋下最大2.66cm×1.43cm；右腹股沟最大2.1cm×0.71cm，左腹股沟最大1.35cm×1.09cm；腹腔多发低回声团，最大约4.83cm×3.38cm。全腹增强CT：1.下腹部主动脉旁，双侧髂窝内外动脉及双侧腹股沟多发肿大淋巴结，最大者位于左髂窝处，约4.9cm×3.2cm，左侧盆腔内局部可见类圆形低密度影，大小约2.5cm×3.0cm。肺部CT示：右肺支气管扩张伴感染可能，纵隔见小淋巴结影。骨髓示：淋巴细胞比例增高占37.5%，以成熟小淋巴细胞为主，偶见幼稚细胞；红系增生活跃，占20.5%，以中晚幼红细胞增生为主。染色体：46，XY。免疫固相电泳：IgM、Kap单克隆免疫球蛋白阳性。全身骨骼ECT：未见异常。诊断为：FL Ⅳ B期，AIHA，继发性单克隆免疫球蛋白血症(IgM)。7月14日、9月25日行R-CVP方案2个疗程(美罗华、环磷酰胺、强的松、长春地辛)；8月20日、10月31日行R-CHOP方案2个疗程(美罗华、环磷酰胺、强的松、长春新碱、吡柔比星)化疗。淋巴结及腹腔肿块缩小不显著，按IWG疗效标准达：疾病稳定(PR)。血红蛋白升至110g/dL，RET 2.07%，IgM降至 11.37g/L，血轻链KAP 21.5g/L；尿轻链 KAP 0.02g/L。DAT：阴性；IAT：阴性。现随访中。
, 百拇医药
图1滤泡性淋巴瘤(WHO II级，HE×200)
2讨论及文献复习
自身免疫性溶血性贫血(AIHA)是少见的非霍奇金淋巴瘤(NHL)的并发症之一，其中慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)并发AIHA的发生率最高，约5%~10%，包括原发性AIHA[2，3]和药物源性AIHA，特别是嘌呤类似物诱发[4]。NHL合并AIHA临床上并非罕见，但同时并发单克隆免疫球蛋白血症国内首次报道。Economopoulos等[11]统计约有12.3%的惰性B细胞淋巴瘤伴有单克隆IgM升高，以NMZL和B-SLL/CLL最为常见。常继发于血液性疾病或自身免疫性疾病等导致浆细胞增多并恶变，产生由单株浆细胞(单克隆性)无节制的大量增殖，血清中出现其分泌的大量同源的、结构完整均一的免疫球蛋白或其多肽链亚单位。本例FL患者外周血出现IgM明显升高，余免疫球蛋白正常，血、尿KAP轻链升高。免疫固相电泳显示IgM、Kap型单克隆免疫球蛋白阳性。全身骨骼ECT未见异常。因患者无肝脾肿大、骨质破坏，骨髓未见淋巴样浆细胞和原浆/幼浆细胞，诊断可排除多发性骨髓瘤(MM)等浆细胞疾病，而类风湿性关节炎同样可诱发单克隆免疫球蛋白血症。
, 百拇医药
关于NHL合并AIHA的发病机制尚未明确，并发AIHA的NHL患者绝大多数临床分期较高(Ⅲ~Ⅳ)，或存在结外病变(IE)。CLL/SLL患者并发的AIHA仅1/3发生于疾病早期，而余下2/3的AIHA则伴随疾病的进展而发生。而在MCL、AILD中AIHA常为疾病的初发症状之一，而在疾病过程中则较为罕见，仅在毛细胞白血病中并发的AIHA多发生于疾病进展过程中。AIHA的发生同样可独立早于淋巴瘤的产生[8]。该部分患者发生AIHA先于淋巴瘤细胞产生克隆性免疫球蛋白抗体，提示这部分患者产生具有生物活性的意义未明的单克隆抗体可能有助于淋巴瘤的发生。研究发现，NHL细胞中IgVH基因家族最常见基因VH4-34，编码具有抗红细胞活性的免疫球蛋白[10]。因此，目前认为在部分NHL中抗红细胞抗体可能由淋巴瘤细胞克隆产生。而针对淋巴瘤的化疗对于并发的AIHA疗效良好也支持以上观点。另一部分患者AIHA则常伴随自身免疫性疾病，以DLBCL的发生率高[9]。而本例FL患者既往患类风湿性关节炎病史39年，也可能是发生上述病变的原因之一。
利妥昔单抗联合化疗已成为治疗FL的一线方案，可显著提高缓解率，延长无进展生存率(PFS)和生存时间(OS)。Jourdan等[12]尝试应用美罗华治疗NHL并发的AIHA取得不错的疗效。该患者先后予R-CVP和R-CHOP方案化疗4个疗程，达PR，且DAT和IAT转阴，血红蛋白明显升高，接近完全缓解，与国外报道一致[13]，提示利妥昔单抗无论是对继发于自身免疫性疾病的AIHA还是并发于B细胞性NHL的AIHA疗效同样显著，同时伴随疾病的控制，继发性免疫球蛋白明显降低。, 百拇医药(刘文宾 陈均法 郑智茵)
[关键词] 滤泡；淋巴瘤；免疫性溶血；免疫球蛋白血症
[中图分类号] R739 [文献标识码]B [文章编号] 1673-9701(2011)25-132-02
滤泡型淋巴瘤(FL)发病率在非霍奇金淋巴瘤(NHL)中位居第2位，WHO统计FL占NHL的22.1%，我国发病率较欧美国家略低。约3%的[1]FL患者并发自身免疫性溶血(AIHA)，而同时合并继发性单克隆免疫球蛋白血症的患者，临床较罕见。本文现报道我院诊治1例滤泡型淋巴瘤，并就NHL的AIHA及继发性单克隆免疫球蛋白血症问题作文献复习。
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1临床资料
患者女，79岁。因发现双侧颈肿块3年，腹腔肿块1个月，于2009年6月30日收入我科。患者2007年10月体检时发现双侧颈部淋巴结肿大，花生米大小，无触痛，未予重视。2009年5月，盆腔B超体检示：左侧盆壁处囊性肿块。腹部增强CT示：1.双侧盆壁髂外血管旁多发肿块；2.双侧腹股沟多发淋巴结；3. 左侧髂外血管内侧囊性灶，淋巴囊肿可能。为明确病理类型，6月2日门诊行右颈部淋巴结活检术，病理示：滤泡性淋巴瘤(WHO Ⅱ级)，见图1。免疫CD5-，CD3-，CD20+++，CD45RO-，CD43+，CD79a+++，Bcl-2+++，Bcl-6+，MUM-1-，CD10+/-，P53++，Ki67+，CD68-，CyclinD1-，D240-。患者既往有支扩史50年，类风湿性关节炎病史39年，治疗控制。入院查体：轻度贫血貌。双侧颈部、锁骨上、腋窝、腹股沟淋巴结肿大，花生米大小，活动度可，无触痛。胸骨无压痛，左侧腹部可及一约(5×3)cm肿块，活动度可，无触痛，肝脾肋下未触及，双侧手掌、双足呈鹰爪状，活动障碍。血常规：WBC：5.2g/L，HB：98g/dL，PLT：116g/L，RET 2.5%。LDH 181IU/L，余无殊。IgG：11.63g/L；IgM 16.28g/L；IgA 1.57g/L。血轻链KAP 30.3g/L；尿轻链 KAP 0.08g/L。ESR 9mm/h，RHF 14.26IU/mL，DAT：阳性；IAT：阴性。ANA谱：ANA1︰320；SS-A阳性；着丝点阳性，余阴性。LDH：227IU/L。淋巴结B超：右颈部最大2.74cm×1.4cm，左颈部最大2.4cm×0.87cm；右腋下最大1.77cm×1.25cm， 左腋下最大2.66cm×1.43cm；右腹股沟最大2.1cm×0.71cm，左腹股沟最大1.35cm×1.09cm；腹腔多发低回声团，最大约4.83cm×3.38cm。全腹增强CT：1.下腹部主动脉旁，双侧髂窝内外动脉及双侧腹股沟多发肿大淋巴结，最大者位于左髂窝处，约4.9cm×3.2cm，左侧盆腔内局部可见类圆形低密度影，大小约2.5cm×3.0cm。肺部CT示：右肺支气管扩张伴感染可能，纵隔见小淋巴结影。骨髓示：淋巴细胞比例增高占37.5%，以成熟小淋巴细胞为主，偶见幼稚细胞；红系增生活跃，占20.5%，以中晚幼红细胞增生为主。染色体：46，XY。免疫固相电泳：IgM、Kap单克隆免疫球蛋白阳性。全身骨骼ECT：未见异常。诊断为：FL Ⅳ B期，AIHA，继发性单克隆免疫球蛋白血症(IgM)。7月14日、9月25日行R-CVP方案2个疗程(美罗华、环磷酰胺、强的松、长春地辛)；8月20日、10月31日行R-CHOP方案2个疗程(美罗华、环磷酰胺、强的松、长春新碱、吡柔比星)化疗。淋巴结及腹腔肿块缩小不显著，按IWG疗效标准达：疾病稳定(PR)。血红蛋白升至110g/dL，RET 2.07%，IgM降至 11.37g/L，血轻链KAP 21.5g/L；尿轻链 KAP 0.02g/L。DAT：阴性；IAT：阴性。现随访中。
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图1滤泡性淋巴瘤(WHO II级，HE×200)
2讨论及文献复习
自身免疫性溶血性贫血(AIHA)是少见的非霍奇金淋巴瘤(NHL)的并发症之一，其中慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)并发AIHA的发生率最高，约5%~10%，包括原发性AIHA[2，3]和药物源性AIHA，特别是嘌呤类似物诱发[4]。NHL合并AIHA临床上并非罕见，但同时并发单克隆免疫球蛋白血症国内首次报道。Economopoulos等[11]统计约有12.3%的惰性B细胞淋巴瘤伴有单克隆IgM升高，以NMZL和B-SLL/CLL最为常见。常继发于血液性疾病或自身免疫性疾病等导致浆细胞增多并恶变，产生由单株浆细胞(单克隆性)无节制的大量增殖，血清中出现其分泌的大量同源的、结构完整均一的免疫球蛋白或其多肽链亚单位。本例FL患者外周血出现IgM明显升高，余免疫球蛋白正常，血、尿KAP轻链升高。免疫固相电泳显示IgM、Kap型单克隆免疫球蛋白阳性。全身骨骼ECT未见异常。因患者无肝脾肿大、骨质破坏，骨髓未见淋巴样浆细胞和原浆/幼浆细胞，诊断可排除多发性骨髓瘤(MM)等浆细胞疾病，而类风湿性关节炎同样可诱发单克隆免疫球蛋白血症。
, 百拇医药
关于NHL合并AIHA的发病机制尚未明确，并发AIHA的NHL患者绝大多数临床分期较高(Ⅲ~Ⅳ)，或存在结外病变(IE)。CLL/SLL患者并发的AIHA仅1/3发生于疾病早期，而余下2/3的AIHA则伴随疾病的进展而发生。而在MCL、AILD中AIHA常为疾病的初发症状之一，而在疾病过程中则较为罕见，仅在毛细胞白血病中并发的AIHA多发生于疾病进展过程中。AIHA的发生同样可独立早于淋巴瘤的产生[8]。该部分患者发生AIHA先于淋巴瘤细胞产生克隆性免疫球蛋白抗体，提示这部分患者产生具有生物活性的意义未明的单克隆抗体可能有助于淋巴瘤的发生。研究发现，NHL细胞中IgVH基因家族最常见基因VH4-34，编码具有抗红细胞活性的免疫球蛋白[10]。因此，目前认为在部分NHL中抗红细胞抗体可能由淋巴瘤细胞克隆产生。而针对淋巴瘤的化疗对于并发的AIHA疗效良好也支持以上观点。另一部分患者AIHA则常伴随自身免疫性疾病，以DLBCL的发生率高[9]。而本例FL患者既往患类风湿性关节炎病史39年，也可能是发生上述病变的原因之一。
利妥昔单抗联合化疗已成为治疗FL的一线方案，可显著提高缓解率，延长无进展生存率(PFS)和生存时间(OS)。Jourdan等[12]尝试应用美罗华治疗NHL并发的AIHA取得不错的疗效。该患者先后予R-CVP和R-CHOP方案化疗4个疗程，达PR，且DAT和IAT转阴，血红蛋白明显升高，接近完全缓解，与国外报道一致[13]，提示利妥昔单抗无论是对继发于自身免疫性疾病的AIHA还是并发于B细胞性NHL的AIHA疗效同样显著，同时伴随疾病的控制，继发性免疫球蛋白明显降低。, 百拇医药(刘文宾 陈均法 郑智茵)