Bmi-1\P14及P16蛋白在结肠癌组织中的表达及其意义(2)
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1.5统计学处理
数据分析采用SPSS17.0汉语版统计学软件处理，统计学方法率的比较采用χ2检验，相关性采用Spearman相关分析，P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1Bmi-1、P14及P16蛋白在结肠癌组织的表达(表1)
结肠癌组织及正常结肠组织Bmi-1蛋白主要在细胞核及细胞浆表达，P14蛋白主要在细胞膜及细胞质表达、P16蛋白主要在细胞核表达、阳性表达者呈现棕黄色或黄褐色颗粒样染色，Bmi-1、P14及P16蛋白在结肠癌组织表达阳性率分别为90.0%、23.3%及28.3%，在正常结肠组织表达阳性率分别为31.7%、76.7%及70.0%，结肠癌组织Bmi-1蛋白表达阳性率高于正常结肠组织，P14及P16表达阳性率低于正常结肠组织。
表1Bmi-1、P14及P16蛋白在结肠癌及正常结肠组织中的表达
[n(%)]
组织nBmi-1 P14 P16
结肠癌组织 60 54(90.0)14(23.3) 17(28.3)
正常结肠组织 60 19(31.7)46(76.7) 42(70.0)
χ2 8.26 6.91 5.42
P0.004 0.005 0.008
2.2 结肠癌组织Bmi-1蛋白与P14和P16蛋白表达相关关系(表2)
在结肠癌组织中，Bmi-1与P14蛋白同时阳性表达例数为12例，约为20.0%，同时阴性表达例数为4例，比例约为6.7%；在结肠癌组织，Bmi-1与P14蛋白表达呈现负相关关系(r=-0.419，P=0.002)，在结肠癌组织，Bmi-1与P16蛋白同时阳性表达者14例，比例约为23.3%，同时阴性表达者3例，比例约为5.0%，在结肠癌组织，Bmi-1与P14蛋白表达呈现负相关关系(r=-0.372， P=0.021)。
表2结肠癌组织 Bmi-1蛋白与P14和P16蛋白表达相关性分析
Bmi-1P14合计P16合计
+-+-
+ 12 42 54 144054
-24 63 3 6
合计144660 17 4360
2.3结肠癌组织P14与 P16表达的相关关系(表3)
在结肠癌组织，P14及P16蛋白同时阳性表达者为13例，比例约为21.7%，同时阴性表达者比例42例，比例约为70.0%，在结肠癌组织，P14同P16蛋白表达呈现正相关关系。
表3结肠癌组织P14与 P16表达的相关性分析
P14P16合计
+-
+13114
- 4 4246
合计174360
3讨论
结肠癌是常见的消化系统肿瘤，发病率较高，结肠癌的发生过程是抑癌因子与促癌因子失衡的过程，大部分与恶性肿瘤相关的细胞因子都与细胞周期密切相关，或者作用于细胞分裂周期关键的酶，引起细胞周期的异常，最终导致细胞增殖及凋亡机制的失衡，导致组织细胞恶变。Bmi-1、P14及P16蛋白均是与细胞周期密切相关的蛋白质，Bmi-1蛋白是Ploycomb组蛋白(Ploycomb-group，PcG)家族成员之一，PcG组蛋白在机体发育过程中发挥对控制基因活性的调节作用，在机体发生及发育过程中，其调节多种基因表达，PcG家族基因过度表达或发生突变时，都会引起机体发育异常或畸形，甚至诱发肿瘤的形成。Bmi-1蛋白参与原始干细胞的分化、细胞周期调控以及衰老等生命过程[2]。在细胞的增殖、分化过程中起着主要作用，其与肿瘤的发生发展密切相关，Bmi-1蛋白可上调hTERT的转录，使端粒不能够随细胞的分化、增殖逐渐缩短，引起细胞的增殖活性增高，凋亡机制减弱，甚至引起细胞永生化，在细胞恶性转化中起重要作用[3]，Bmi-1蛋白的过度表达可能是细胞恶变的始动机制之一。P14及P16蛋白是抑癌基因INK4a/ARF编码的蛋白质，P16蛋白为细胞周期依赖性激酶抑制剂， P16蛋白主要作用于细胞G1期向S期的演进过程，能够通过对CyclinD与CDK4/CDK6结合活性的调节，激活CDK4/CDK6，继而促进转录因子合成，使细胞由G1期进入S期[4]，在此调节链中p16INK4a蛋白起着负反馈的作用，对细胞增殖周期起负性调节作用。一旦p16INK4a基因发生变异，将导致肿瘤的发生，P16的表达缺失甚至能够作为肿瘤的早期事件对肿瘤的发生进行预测。P14为可变读框基因(alter-ative reading frame，ARF)，由外显子1β、2和3编码，由132个氨基酸组成，分子量为1390Da的蛋白质。p14ARF蛋白能稳定和提高细胞p53水平[5]，增强p53在G1/S期和G2/M期的限制点效应，最终使细胞阻滞于G1期和G2期，具有细胞周期负调控作用。
研究表明[6]，P14蛋白缺失的小鼠能够形成肿瘤，表明 P14蛋白在肿瘤发生中可能起一定作用。在结肠癌组织的研究中发现，Bmi-1蛋白在结肠癌组织过度表达，而P14和P16蛋白存在明显的表达缺失现象，说明Bmi-1、P14及P16蛋白共同参与直肠癌的发生过程。对结肠癌组织Bmi-1、P14及P16蛋白表达的进一步研究发现，在结肠癌组织Bmi-1表达同P14及P16蛋白表达呈现负相关关系，说明其可能通过对P14及P16蛋白表达的负性调控，进而使细胞凋亡机制失常，引起细胞的异常增殖。既往的研究也证实，Bmi-1基因转导可抑制细胞的P16的表达，延长细胞的生存周期[7]。但在正常老化细胞中，Bmi-1并不下调P16蛋白表达，表明可能存在其与细胞增殖有关的Bmi-1靶点，在细胞凋亡抑制时靶点激活。研究结果也显示，结肠癌的发生并非单一细胞因子或促癌因素引起的，而是多因素共同作用的结果，Bmi-1、P14及P16均参与结肠癌的发病过程并存在相互的调控关系 ......
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