12例低级别子宫内膜间质肉瘤的临床病理及免疫组化分析(2)
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2 结果
2.2 病理检查
2.2.1 巨检 送检子宫肿瘤(2×2×1) cm～(6×5×4) cm，切面黄色，细腻、光滑，无肌瘤的漩涡状结构，质中偏软，似鱼肉样，边界不清，局部可见黄色肿块呈蠕虫样替代子宫肌层。1例为子宫电切手术切除，大体为灰黄色碎组织一堆3 cm×2 cm×2 cm，切面实性呈灰褐、灰黄色相间，质中等。
2.2.2 镜检 低级别子宫内膜间质肉瘤由均匀一致的类似增生期子宫内膜间质的肿瘤细胞构成，伴有丰富的螺旋小动脉，无大的厚壁血管，呈浸润性生长，细胞异形性小，核分裂少见(图1，2)。12例LGESS中，伴性索分化1例，合并子宫腺肌瘤2例，合并多发性子宫肌瘤4例，合并平滑肌混合性肿瘤1例(图3)，有1例脉管内见瘤栓(图4)。
2.2 免疫组化
以肿瘤细胞的相应部位呈现棕黄色为阳性表达，染色结果显示肿瘤细胞膜CD10(++++)，细胞质vimentin(++++)，ER(+)，PR(+++)，CK5/6(- ~ +)，EMA(- ~ +)，S-100和CD34在瘤细胞均为(-)，CD34在血管内皮细胞为(+)。以上均为S-P法。见图(5~9)。
2.3 治疗与预后
按国际妇产科协会( FIGO )建议的子宫内膜癌手术病理分期标准，12例LGESS的“肿瘤局限于宫体”，故均为Ⅰ期，其中1例因年轻未婚坚决要求保留子宫仅行肿块切除，术后紫杉醇化疗6个疗程，至今已7年未复发；1例脉管有癌栓行全子宫及双附件切除，术后紫杉醇化疗6个疗程，至今5年未复发；6例行全子宫及双附件切除后服用孕激素3~6个月；4例行广泛全子宫及双附件切除盆腔淋巴结清扫后随访。全部病例随访3~8年，至今均无复发，预后良好。
3 讨论
传统意义上通常将ESS分为两大类，即侵入间质肉瘤和非侵入性的间质结节。关于ESS的分级，以往是按肿瘤组织内核分裂的多少将ESS分为LGESS和高级别子宫内膜间质肉瘤，前者核分裂象<10/10HPF，后者核分裂象>10/10HPF，活跃的核分裂数被认为是一种预后不良的提示。但是有研究显示核分裂活性和病人预后缺乏相关性，所以核分裂指数不再作为将间质肉瘤区分为低级别和高级别的诊断标准。ESS的诊断和划分主要应根据形态特征，尤其是肿瘤的界限和子宫内膜间质分化的程度[3]。
LGESS是一类起源于子宫体间叶组织的少见的恶性肿瘤，具有向上皮和间叶分化的潜能，大多发生于绝经前，现有年轻化趋势，无特征性临床表现，主要为阴道不规则出血或绝经后出血、盆腔包块等，与其他妇科疾病症状相似，易与子宫肌瘤、功能性子宫出血等疾病混淆而延误诊治，术前诊断有一定困难。本文12例病人术前诊断均为子宫肌瘤、子宫肌腺病等良性疾病，与以上所述一致。
LGESS一般原发于子宫，极少数可原发于盆腔、卵巢、输卵管、腹膜后等部位。临床病理报道也有一些罕见的原发于子宫外的LGESS，大多认为该种病例可能起源于异位子宫内膜[4]。大体形态多样,有宫内型、壁间型、弥漫型，甚至两种以上形态混合存在。镜下典型者较易诊断，此瘤常伴有丰富的螺旋小动脉，肿瘤细胞类似于正常增殖期子宫内膜的间质细胞且围绕其周围呈漩涡状分布，部分血管壁可有透明变性，肿瘤组织呈不规则形舌状或岛状浸润子宫肌层，少数肿瘤还可能出现形态变异和少见形态如平滑肌样、性索样、横纹肌样、纤维样、腺样分化等，与本研究均较一致。
当LGESS表现出变异形态或出现在子宫外时，免疫组化标记往往是一种更有效的诊断工具。LGESS免疫组化显示肿瘤细胞对CD10、vimentin、ER、PR均呈阳性反应。CD10被认为是免疫组化诊断LGESS较为特异的标记物，大量研究认为CD10可作为正常子宫内膜间质、子宫内膜间质结节和LGESS的特异性标记物，vimentin被认为是子宫内膜间质肉瘤的基本免疫组织化学特征。大多文献报道，LGESS对PR、ER多为阳性反应，与本组结果类似[5,6]。ER、PR阳性表达提示肿瘤细胞对激素的敏感性，这可能也是临床选择孕激素、芳香酶抑制剂和促性腺激素释放激素类似物、激素替代化疗治疗的理论基础。LGESS是激素依赖性肿瘤，通过与肿瘤细胞上孕激素受体结合，抑制雌激素作用，在一定程度上缓解了肿瘤的发生与发展。据统计，孕激素对LGESS的有效率高达50%，因此孕激素常作为辅助治疗LGESS的手段之一。
镜检及免疫组化标记物也常常可以将LGESS与其他子宫肿瘤疾病进行有效的鉴别诊断。如子宫内膜间质结节时一般无肌层及脉管浸润，常可见与邻近子宫内膜或肌层之间有推挤性界面。子宫平滑肌肿瘤除镜下可见平滑肌瘤细胞成束排列，有厚壁血管，免疫标记CD10可将两者彻底区分开；HGESS时螺旋小动脉分化不明显，代之以大而厚壁的血管，常伴有出血、坏死，呈浸润性生长，CD10常阳性，但ER、PR均为阴性。子宫内膜腺癌镜下常为腺样结构，免疫组化常为角蛋白和EMA阳性。
LGESS以生长缓慢及晚期复发为特征，复发率在20%～30%，超过一半的病人出现一个或多个盆腔或腹腔的复发病灶，复发的中间间隔期为3～5年，且复发后治疗效果较好，5年存活率达90%以上，肿瘤扩散后仍能具有相当长的生存期。手术病理分期是公认的预测LGESS复发及生存期的指标，早期患者预后较好，而晚期患者较差，绝经前比绝经后病例预后好，由于绝经前患者的雌、孕激素受体多为阳性，对孕激素类药物治疗敏感，预后较好。多年来的许多研究认为瘤细胞的异形程度能较好地提示预后，核分裂少见者生存期较长。本组资料12例随访3～8年，至今均无复发，主要是因为患者均为绝经前且为Ⅰ期LGESS，与采取正确的治疗方法即手术切除并辅以化疗法也有极大关系。
目前关于ESS的发病机制了解得很少，可能为瘤细胞基因变异导致基因调控失调而引发。然而，近年来已确定在ESS时存在特定的细胞遗传学畸变和分子遗传变异，这就在分子生物学的基础上阐明了这些肿瘤潜在的诊断标志物和可能的治疗靶点。在子宫内膜间质肿瘤时常见染色体畸变引起的基因重排，大多涉及到6号、7号和17号染色体的重排[3，7]，最常见的是7号染色体的基因重排，尤以7号染色体的短臂7p15和17号染色体的长臂17q21的重排最为多见。此外抑癌基因的杂合性丢失和Wnt信号通路的下调可能也参与ESS的发生[3]。
虽然LGESS的发病率较低，但由于临床症状与其他子宫或卵巢的良、恶性肿瘤相似，组织形态上细胞异型性小，核分裂少见，易造成误诊或漏诊，所以对可疑者应尽早结合大体、组织病理学和免疫组化标记提高确诊率，采取以手术切除、孕激素治疗、放射治疗或联合方案的综合治疗 ......
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