抵抗素基因单核苷酸多态性与2型糖尿病的相关性研究(2)
1.4 统计学方法
数据处理采用SASS17.0分析软件分析。对每组数据进行正态性分析，FIN、TG、CHOL、HDL-CH、LDL-CH、IRI和抵抗素以(x±s)表示，两组间变量比较采用独立样本t检验， P < 0.05为差异有统计学意义；变量之间相关关系分析先采用散点图分析，有相关关系的趋势变量再采用spearman进行相关分析；研究对象的基因型和等位基因频率直接计算，群体符合程度用Hardy-Weinberg遗传平衡定律检验，各组间基因型和等位基因频率比较采用卡方检验，各基因型相对指标的比较采用单因素ANOVA分析，方差不齐采用秩和检验。
2 结果
2.1 T2DM组与正常对照组的临床特征
CHOL、HDL-CH、LDL-CH采用t检验，FBG、FIN、IRI 、TG、抵抗素在两组间的差异性采用非参数秩和检验。结果发现，T2DM组与正常对照组的FBG、FIN、IRI、TG、HDL-CH及抵抗素差异有统计学意义(P < 0.05)，T2DM组的FBG、FIN、IRI、TG及抵抗素显著高于对照组，HDL-CH显著低于对照组，而两组的CHOL、LDL-CH差异无统计学意义(P > 0.05)。见表1。
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2.2抵抗素基因rs34861192的单核苷酸多态性
AA基因型(图1)，AG基因型(图2)，GG基因型(图3)。
图1 AA基因型
图2 AG基因型
图3 GG基因型
2.3抵抗素基因rs34861192基因型在两组人群中分布频率均符合Hardy-Weinberg遗传平衡定律
结果表明，本研究具有群体代表性。抵抗素基因rs34861192多态性的基因型频率在T2DM组和正常对照组中差异有统计学意义(P < 0.05)。两组间均以等位基因G为主，等位基因频率的分布在两组间差异有统计学意义(P < 0.05)。见表2。
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2.4 T2DM组抵抗素各基因型间各检测指标水平的比较
表3显示，FBG、FIN、IRI、TG、CHOL、HDL-CH、LDL-CH及抵抗素在T2DM组内，rs34861192的不同基因型携带群体间差异无统计学意义(P > 0.05)。表4显示T2DM患者抵抗素rs34861192位点 AA型基因携带者与G等位基因携带者比较，两组的FBG、FIN、IRI、TG、CHOL、HDL-CH、LDL-CH及抵抗素水平均无统计学意义(P > 0.05)。抵抗素rs34861192GG型基因携带者CHOL、LDL-CH明显高于AG型基因携带者(P < 0.05)，见表5。
表5 T2DM组内各检测指标的水平在各基因型携带人群之间的比较
3讨论
抵抗素是一种由脂肪细胞分泌的新激素，由Steppan等[1]在研究抗糖尿病的新药胰岛素增敏剂噻唑烷二酮衍生物的作用机制过程中，在筛选小鼠体内诱导脂肪细胞分化基因时发现，因其与胰岛素抵抗有关而命名为抵抗素。大量文献报道，国外多数学者研究表明[1]，2型糖尿病患者有较高的抵抗素水平。近年来，国内学者研究抵抗素与2型糖尿病之间的关系比较活跃，大多侧重于临床研究，一部分研究者认为2型糖尿病患者血中抵抗素水平显著高于正常组。
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本研究对100例2型糖尿病患者和150例健康对照者的血清进行相关临床参数测定后发现，2型糖尿病组与正常对照组间空腹血糖、空腹胰岛素、胰岛素抵抗指数、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、抵抗素差异有统计学意义(P < 0.05)，而两组的总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇差异无有统计学意义(P > 0.05)。其中2型糖尿病组的空腹血糖、空腹胰岛素、胰岛素抵抗指数、甘油三酯及抵抗素显著高于对照组，呈正相关，而高密度脂蛋白胆固醇呈负相关。本研究结果与黎银燕[2]、陈江[3]、郝小林[4]的报道一致，表明2型糖尿病的发生可能与抵抗素水平的增高有关，并且血清抵抗素与糖尿病患者的胰岛素抵抗指数呈正相关，提示可能是2型糖尿病患者体内增加的脂肪组织合成和分泌大量的抵抗素引起胰岛素抵抗，使血糖水平升高，而高血糖又通过诱导脂肪组织对抵抗素的高表达，进一步加重机体对胰岛素抵抗，从而最终导致糖尿病的发生。研究也证实抵抗素与血糖水平、甘油三酯和高密度脂蛋白相关，提示抵抗素不仅参与糖代谢还参与血脂代谢，可能抵抗素对能量代谢有更广泛的影响。所以，我们认为抵抗素参与了胰岛素抵抗过程和2型糖尿病的发病过程，并且与2型糖尿病密切相关。
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抵抗素基因与T2DM的关系因多态性位点的部位和种类不同而有所不同，国内外学者对此也做了广泛研究，当前，抵抗素基因-420多态位点与+299多态位点研究较多。NCBI数据库上我们发现抵抗素基因rs34861192位点在国外人群中有一定突变率，而对于广州地区人群该基因位点多态性的相关研究未见文献报道。本研究检测了100例2型糖尿病患者和150例健康对照者的抵抗素基因rs34861192的三种基因型分布，结果发现该位点SNP存在G→A的突变而呈现三种基因型： AA型、 AG型和GG型，在T2DM组和CON组内该位点的基因型分布分别为AA6%、AG40%、GG54%和 AA 0.7%、 AG20%、GG79.3%，该位点的基因型频率在T2DM和正常对照组中差异有统计学意义(P < 0.05)，并且等位基因频率的分布在两组间差异也有统计学意义(P < 0.05)，提示抵抗素基因rs34861192多态性与T2DM发病有相关性，G等位基因可能通过活化抵抗素基因转录过程，增加抵抗素表达，降低胰岛素敏感性，直接参与胰岛素抵抗的发生。本研究还发现在T2DM组中，GG型基因携带者的CHOL、LDL-CH明显高于AG型基因携带者(P < 0.05)，提示通过基因变异叠加作用，纯合子较杂合子的变异效能明显增强，对T2DM的发病可能具有更大意义，表明G等位基因参与胰岛素抵抗的发生，抵抗素基因rs34861192多态性可能对脂代谢有一定影响。
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目前对于抵抗素是否联系糖尿病的主要因素尚有争议，其作用机制有待阐明，其研究还处于动物实验及体外试验阶段，存在大量问题有待于进一步的研究与探讨。
[参考文献]
[1] Steppan CM，Bailley ST，Bhats，et a1. The hormone resistin links obesity to diabetes[J]. Nature，2001，409(6818)：307-312.
[2] 黎银燕，周强，罗淼珊，等. 2型糖尿病患者血清抵抗素的检测及其与胰岛素抵抗的关系[J]. 中华生物医学工程杂志，2008，14(2)：145-147.
[3] 陈江，姜东林，曹利民. 2型糖尿病患者血浆抵抗素和游离脂肪酸与胰岛素抵抗关系研究[J]. 中国微循环，2006，10(1)：52-54.
[4] 郝小林. 血清抵抗素与糖尿病的相关性研究[J]. 中西医结合心脑血管病杂志，2010，8(8)：997-998.
(收稿日期：2012-05-24), 百拇医药(杨冰 刘忠民)
数据处理采用SASS17.0分析软件分析。对每组数据进行正态性分析，FIN、TG、CHOL、HDL-CH、LDL-CH、IRI和抵抗素以(x±s)表示，两组间变量比较采用独立样本t检验， P < 0.05为差异有统计学意义；变量之间相关关系分析先采用散点图分析，有相关关系的趋势变量再采用spearman进行相关分析；研究对象的基因型和等位基因频率直接计算，群体符合程度用Hardy-Weinberg遗传平衡定律检验，各组间基因型和等位基因频率比较采用卡方检验，各基因型相对指标的比较采用单因素ANOVA分析，方差不齐采用秩和检验。
2 结果
2.1 T2DM组与正常对照组的临床特征
CHOL、HDL-CH、LDL-CH采用t检验，FBG、FIN、IRI 、TG、抵抗素在两组间的差异性采用非参数秩和检验。结果发现，T2DM组与正常对照组的FBG、FIN、IRI、TG、HDL-CH及抵抗素差异有统计学意义(P < 0.05)，T2DM组的FBG、FIN、IRI、TG及抵抗素显著高于对照组，HDL-CH显著低于对照组，而两组的CHOL、LDL-CH差异无统计学意义(P > 0.05)。见表1。
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2.2抵抗素基因rs34861192的单核苷酸多态性
AA基因型(图1)，AG基因型(图2)，GG基因型(图3)。
图1 AA基因型
图2 AG基因型
图3 GG基因型
2.3抵抗素基因rs34861192基因型在两组人群中分布频率均符合Hardy-Weinberg遗传平衡定律
结果表明，本研究具有群体代表性。抵抗素基因rs34861192多态性的基因型频率在T2DM组和正常对照组中差异有统计学意义(P < 0.05)。两组间均以等位基因G为主，等位基因频率的分布在两组间差异有统计学意义(P < 0.05)。见表2。
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2.4 T2DM组抵抗素各基因型间各检测指标水平的比较
表3显示，FBG、FIN、IRI、TG、CHOL、HDL-CH、LDL-CH及抵抗素在T2DM组内，rs34861192的不同基因型携带群体间差异无统计学意义(P > 0.05)。表4显示T2DM患者抵抗素rs34861192位点 AA型基因携带者与G等位基因携带者比较，两组的FBG、FIN、IRI、TG、CHOL、HDL-CH、LDL-CH及抵抗素水平均无统计学意义(P > 0.05)。抵抗素rs34861192GG型基因携带者CHOL、LDL-CH明显高于AG型基因携带者(P < 0.05)，见表5。
表5 T2DM组内各检测指标的水平在各基因型携带人群之间的比较
3讨论
抵抗素是一种由脂肪细胞分泌的新激素，由Steppan等[1]在研究抗糖尿病的新药胰岛素增敏剂噻唑烷二酮衍生物的作用机制过程中，在筛选小鼠体内诱导脂肪细胞分化基因时发现，因其与胰岛素抵抗有关而命名为抵抗素。大量文献报道，国外多数学者研究表明[1]，2型糖尿病患者有较高的抵抗素水平。近年来，国内学者研究抵抗素与2型糖尿病之间的关系比较活跃，大多侧重于临床研究，一部分研究者认为2型糖尿病患者血中抵抗素水平显著高于正常组。
, 百拇医药
本研究对100例2型糖尿病患者和150例健康对照者的血清进行相关临床参数测定后发现，2型糖尿病组与正常对照组间空腹血糖、空腹胰岛素、胰岛素抵抗指数、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、抵抗素差异有统计学意义(P < 0.05)，而两组的总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇差异无有统计学意义(P > 0.05)。其中2型糖尿病组的空腹血糖、空腹胰岛素、胰岛素抵抗指数、甘油三酯及抵抗素显著高于对照组，呈正相关，而高密度脂蛋白胆固醇呈负相关。本研究结果与黎银燕[2]、陈江[3]、郝小林[4]的报道一致，表明2型糖尿病的发生可能与抵抗素水平的增高有关，并且血清抵抗素与糖尿病患者的胰岛素抵抗指数呈正相关，提示可能是2型糖尿病患者体内增加的脂肪组织合成和分泌大量的抵抗素引起胰岛素抵抗，使血糖水平升高，而高血糖又通过诱导脂肪组织对抵抗素的高表达，进一步加重机体对胰岛素抵抗，从而最终导致糖尿病的发生。研究也证实抵抗素与血糖水平、甘油三酯和高密度脂蛋白相关，提示抵抗素不仅参与糖代谢还参与血脂代谢，可能抵抗素对能量代谢有更广泛的影响。所以，我们认为抵抗素参与了胰岛素抵抗过程和2型糖尿病的发病过程，并且与2型糖尿病密切相关。
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抵抗素基因与T2DM的关系因多态性位点的部位和种类不同而有所不同，国内外学者对此也做了广泛研究，当前，抵抗素基因-420多态位点与+299多态位点研究较多。NCBI数据库上我们发现抵抗素基因rs34861192位点在国外人群中有一定突变率，而对于广州地区人群该基因位点多态性的相关研究未见文献报道。本研究检测了100例2型糖尿病患者和150例健康对照者的抵抗素基因rs34861192的三种基因型分布，结果发现该位点SNP存在G→A的突变而呈现三种基因型： AA型、 AG型和GG型，在T2DM组和CON组内该位点的基因型分布分别为AA6%、AG40%、GG54%和 AA 0.7%、 AG20%、GG79.3%，该位点的基因型频率在T2DM和正常对照组中差异有统计学意义(P < 0.05)，并且等位基因频率的分布在两组间差异也有统计学意义(P < 0.05)，提示抵抗素基因rs34861192多态性与T2DM发病有相关性，G等位基因可能通过活化抵抗素基因转录过程，增加抵抗素表达，降低胰岛素敏感性，直接参与胰岛素抵抗的发生。本研究还发现在T2DM组中，GG型基因携带者的CHOL、LDL-CH明显高于AG型基因携带者(P < 0.05)，提示通过基因变异叠加作用，纯合子较杂合子的变异效能明显增强，对T2DM的发病可能具有更大意义，表明G等位基因参与胰岛素抵抗的发生，抵抗素基因rs34861192多态性可能对脂代谢有一定影响。
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目前对于抵抗素是否联系糖尿病的主要因素尚有争议，其作用机制有待阐明，其研究还处于动物实验及体外试验阶段，存在大量问题有待于进一步的研究与探讨。
[参考文献]
[1] Steppan CM，Bailley ST，Bhats，et a1. The hormone resistin links obesity to diabetes[J]. Nature，2001，409(6818)：307-312.
[2] 黎银燕，周强，罗淼珊，等. 2型糖尿病患者血清抵抗素的检测及其与胰岛素抵抗的关系[J]. 中华生物医学工程杂志，2008，14(2)：145-147.
[3] 陈江，姜东林，曹利民. 2型糖尿病患者血浆抵抗素和游离脂肪酸与胰岛素抵抗关系研究[J]. 中国微循环，2006，10(1)：52-54.
[4] 郝小林. 血清抵抗素与糖尿病的相关性研究[J]. 中西医结合心脑血管病杂志，2010，8(8)：997-998.
(收稿日期：2012-05-24), 百拇医药(杨冰 刘忠民)