结核病耐药的影响因素分析(2)
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参见附件。
1.2.3药敏试验 按照《结核病诊断细菌学检验规程》采用绝对浓度法的间接法，在改良罗氏培养基上进行药敏试验。药敏试验的药物采用临床治疗的常规药物，即异烟肼(INH)、利福平(RFP)、链霉素(SM)、乙胺丁醇(EMB)、氧氟沙星(OFX)五种药物，均是从药厂中取得的纯品。与不含药的对照培养基进行比较，若含有药物的培养基上无菌落生长为敏感，相反若培养基上的菌落数目超过20个即判断为耐药。对于药敏性实验都要用结核分枝杆菌的参考菌株(H37R敏感株)检测含药培养基的质量。
1.3 统计学分析
使用SPSS统计软件(v19.0)，对临床实验资料进行χ2检验进而对数据进行分析。
2 结果
2.1总耐药率
256株结核分枝杆菌分离株中，对异烟肼(INH)、利福平(RFP)、链霉素(SM)、乙胺丁醇(EMB)、氧氟沙星(OFX)五种药物全部敏感的32株，占总体菌株的12.16%。任一耐药(对 1 种或 1 种以上抗结核药耐药)为133例，占总体菌株的27.28%。初治组耐药率与复治组的耐药率差异经过统计学分析发现差异无统计学意义(χ2=2.75，P > 0.05)。具体见表1。
表1 结核病患者的诊治状况对菌株耐药率的统计
2.2对不同药物的耐药率
药敏试验的药物采用临床治疗的常规药物，即异烟肼、利福平、链霉素、乙胺丁醇、氧氟沙星五种药物。综合比较后发现，256株病菌分离株中异烟肼、利福平耐药状况最为突出，其病例数分别为43、38例，耐药率分别为16.79%、14.84%(占所有研究的结核病患者的比例)；而氧氟沙星、链霉素及其他药物的病例数分别为25、14、136例，其耐药率分别为9.77%、5.46%、53.12%。结核病患者的诊治状况对菌株耐药率也有明显的统计学意义(χ2=4.825，P < 0.05)。在研究中还发现很多复治组的患者存在不同程度耐多药状况，统计数据显示耐多药患者占总体的比例为3.6%，这为临床医疗带来困难。
2.3结核病患者耐药可能影响原因的Logistic多因素分析
基于结核病患者耐药状况严重，为了对结核病患者耐药可能的影响因素进行了解，笔者将患者的性别、治疗方案是否合理等各种可能的影响因素进行了Logistic多因素回归分析，由表2的具体的结果可以看出，治疗方案合理、规则用药、治疗中断、患者的个人收入及既往治疗史均与结核病患者耐药发生有关，是其影响因素。
表2 结核病患者耐药可能影响原因的Logistic多因素分析
3 讨论
结核病属于慢性的感染性疾病，其中肺部的结核是最常见的，相应的传播途径也是经过呼吸道。耐药监测评价和掌控结核病状况的重要途径，检测结果可以作为结核病的防治规划的依据。我国人口众多，耐药结核病的状况也不能一概而论，地区之间存在的差异在耐药结核病的诊治时是要充分考虑的。河南省是我国的人口大省，同时也是全国耐药结核病发生率最多的省份。闫国蕊，杨萍等人[1]对河南省的结核病流行病学进行研究，回溯了1985 、1990 、2000年三次的结核分枝杆菌药敏试验研究的结果，从统计学的角度对结核杆菌的发展态势进行分析。四川地区的结核病研究结果[2]显示复治患者出现耐药现象的概率要高于初治患者。耐药菌还有性别差异，男性耐药率要高于女性，因此农村的男性患者是监测耐药结核杆菌发展态势的重要目标人群。
耐药结核病的规划管理，简称为PDMT，是在国家相关的结核病防治部门的支持和配合之下，对结核病患者的病症发现、治疗、病情的动态监测、耐药性的判断等一系列有效的耐药结核病患者的管理，规划效果的评价也是其中的一部分。规划管理的实施可以掌控结核病的发展态势，降低健康人(包括医疗机构的医护人员)罹患结核病尤其是耐药结核病的概率，为科学应对耐药结核提供资料。
当前对结核病的治疗是采用一线和二线药物相结合的方式。一线药物联合使用的诊疗周期是6个月，之后耐药菌的发展或者患者的依从性等原因造成的治疗失败，再使用二线药物进行治疗。耐药结核病的发生主要是由于多种抗结核药物的不合理联合用药。要克服耐药结核杆菌对诊治效果的影响，就要尽量避开引起耐药菌发展的因素。此外，基于结核病患者耐药状况严重，笔者对结合病患者耐药状况各种可能的影响因素进行了Logistic多因素回归分析，结果表明，治疗方案合理、规则用药、治疗中断、患者的个人收入及既往治疗史均与结核病患者耐药发生有关，提示以上的各个因素与结核病患者的耐药状况的发生存在着潜在的联系，我们应该针对各种可能的因素对患者的治疗方案及措施进行调整以达到较好的治疗效果。
左氧氟沙星属于二线药物中的氟喹诺酮类新一代的药物，其具有较强的抗结核杆菌的活性[3]。左氧氟沙星的抗结核杆菌的活性是氧氟沙星的两倍，其口服吸收迅速，体内吸收之后渗透进入支气管-肺屏障的浓度较高。武汉市江夏区第一人民医院的董咸峰等人对含左氧氟沙星方案治疗耐多药肺结核的进行研究[4]。结果发现含左氧氟沙星的治疗方案对于耐药结核病的效果良好，可明显提高患者痰液中的转阴率，毒副作用也较少。在临床实践中也发现左氧氟沙星诱发结核杆菌突变的概率低，与其他临床上抗结核药物之间没有交叉耐药性。因此从统计学的结果来看，含有左氧氟沙星用于治疗耐药结核病的方案可以在临床上广泛推广。
耐药结核病及早发现对于诊治是很有意义的。世界卫生组织(WHO)推荐使用线性探针检测和Xpert MTB/RIF两种分子检测技术来进行耐药的结核杆菌的检测。与传统的结核菌培养技术相比，分子检测技术要比常规的耐药菌药敏试验快捷、灵敏得多。目前我国对肺结核的诊断仍旧实施直接的痰涂片抗酸染色显微镜检查和胸部X线片检查，此检查方法简便可以在各级医疗结构开展，检查的费用也易于患者接受。但是痰涂片存在着许多不足，检测结果阳性的比例很低，低灵敏度可能会殆误结核病患者的治疗时机。
结核分枝杆菌的潜伏期较长，其与患者病灶部位的细胞循环性反复作用，常规的治疗很难达到彻底的根除。多药联合使用，延长治疗时间，可以预防和治疗结核杆菌的持留菌引起的结核病复发。我们现在仍不能从根本上解决结核杆菌的耐药问题，但是可以从控制的角度上减轻耐药菌带来的损失。加强结核病人的管理，加大病人对治疗方案的依存性，督促患者积极参与治疗。世界卫生组织就耐药结核病患者的诊疗方式进行了概率分析，并依据调查数据建立了成本效益模型[5]。对于多重耐药的结核病患者来说，门诊模式所需要的诊疗成本要比住院治疗少很多，并没有统计数据显示住院诊治的效果较好。耐药结核病患者进行门诊治疗，可以有效减少传染性病菌的传播，减少住院治疗。
对于耐药结核病患者要尽早发现，尽快开始正确的治疗，避免耐药结核杆菌的进一步发展，延长患者的生存时间。各级医疗部门要积极整合医疗资源，确保耐药结核诊治的可及性，维护区域内的结核病患者的接受必要治疗的权益。在制定诊治方案时要兼顾患者的依从性，在控制耐药菌生长的前提下，尽量缩短耐药结核病的诊治时间周期。结核病药物联合用药时要避免严重的毒性及不良反应，同时也要考虑抗结核药物与非结核治疗药物之间的相互作用对诊治效果的影响 ......
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