盐酸丁咯地尔的临床应用和不良反应(1)
[摘要] 通过对含丁咯地尔药物存在严重的神经和心脏毒性而被欧洲药品局(EMA)建议下架一事，概述盐酸丁咯地尔的临床应用和不良反应，加强医院临床对药品不良反应的关注。
[关键词] 丁咯地尔；临床应用；不良反应
[中图分类号] R972 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701(2012)31-0024-03
盐酸丁咯地尔(buflomedil hydrochloride)化学名为4-(1-吡咯烷基)-1-(2，4，6-三甲氧基苯基)-1-丁酮盐酸盐，是一种新型血管活性化合物，具有多重药理作用。临床上主要用于治疗周围血管疾病和慢性脑血管供血不足引起的症状。1976年在法国进行临床实验后成功上市，商品名Fonzylane(活诺林)。1979年起，盐酸丁咯地尔开始在欧盟国家使用，20世纪90年代初获准进入我国市场。2011年11月17日，欧洲药品局(EMA)宣布：基于含丁咯地尔药物存在严重的神经和心脏毒性，建议其从欧盟商场下架。鉴于我国未对其撤市与否做出决定，有必要分析与总结国内外丁咯地尔的临床应用和不良反应情况，以期为临床安全有效地使用该药提供参考。
, 百拇医药
1 临床应用
1.1 脑血管疾病
脑血管疾病是威胁人类健康的一大主要因素。大量的临床实践已经证明盐酸丁咯地尔对急性脑梗死有较好的疗效，尤其对梗死面积小的病灶更有明显疗效[1]。曹林芝[2]将60位慢性脑供血不足患者随机分为治疗组和对照组，治疗组给予丁咯地尔注射液0.2 g，对照组给予丹参注射液20 mL，均加入生理盐水250 mL静滴，1次/d，疗程14 d。结果发现，丁咯地尔注射液在改善慢性脑供血不足患者症状及脑血流动力学的作用方面优于对照组。血管性痴呆(VD)主要是脑内血管病变引起供血不足导致的脑组织缺血缺氧性改变，最终使大脑功能全面衰退到一定程度的综合征。Cucinotta D等[3]在对73例轻度血管性痴呆患者的多中心临床安慰剂对照试验中发现，丁咯地尔可以改善血管性痴呆的症状。而且使用时间最长的患者正是症状改善最大的患者。余咏红[4]观察丁咯地尔联合石衫碱甲用于VD患者的疗效，发现其治疗效果优于对照组。并且，魏守蓉等[5]发现应用丁咯地尔治疗VD平均血流速度增加、搏动指数下降，与对照组比较，有极显著性或显著性差异。Levinson B等[6]对55例老年痴呆症患者做了一个双盲、安慰剂对照的临床试验。相比于安慰剂，丁咯地尔更能改善患者的认知功能障碍和心理障碍。此外，邓向红等[7]临床观察发现应用丁咯地尔治疗新生儿缺氧缺血性脑病(HIE)相较于传统治疗药物胞二磷胆碱具有显效快，疗程短的优点，而且并未发现近期药物毒副作用。
, 百拇医药
1.2 周围血管疾病
如间歇性跛行、雷诺综合征、Burge综合征(血栓闭塞性脉管炎)、血管性痉挛等。Le Quentrec P、Lefebvre ML[8]对丁咯地尔治疗雷诺综合征6个月后进行了随访，发现丁咯地尔可降低平均每日发作频率。
1.3 心血管疾病
Leizorovicz A、Becker F[9]在一个为期四年、2 078例患者参与的多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验中发现，与安慰剂相比，口服丁咯地尔3年可使间歇性跛行患者心血管事件的发生率减少26%。
1.4 糖尿病并发症
临床资料证实盐酸丁咯地尔可治疗改善糖尿病并发症，如糖尿病周围神经病变[10]、糖尿病下肢血管病变[11]、糖尿病肾病[12]、糖尿病视网膜病变[13]。亦有报道称丁咯地尔和甲钴胺联合治疗糖尿病胃肠神经病变显示两者有协同作用，可以考虑作为治疗糖尿病胃肠神经病变的有效方法[14]。糖尿病勃起功能障碍(ED)是糖尿病常见并发症之一，谢俊维等[15]对65例2型糖尿病合并ED患者在饮食控制和胰岛素治疗的基础上，给予丁咯地尔注射液100 mg加入0.9%氯化钠250 mL中静脉滴注；腺苷钴铵500 μg肌注，每日1次，连用3周， 以国际勃起功能指数表(HEF-5)让患者进行自我评分。结果显示：治疗后患者总评分和各问题的评分均较治疗前显著升高，同时未见脏器损伤。证实两者联用治疗糖尿病ED短期内具有良好效果。
, 百拇医药
1.5 精神分裂症
吴海珊等[16]研究发现抗精神病药合并盐酸丁咯地尔对以阴性症状为主的精神分裂症患者认知功能的改善具有积极意义，因为丁咯地尔扩张缺血部位的血管，改善血液循环，增加了氧和营养物质的供应，从而使濒于受损或部分受损的神经元得以保存和恢复，使患者认知功能有了一个较大的改善。
1.6 心肌保护作用
卢茂松等[17]研究发现丁咯地尔对风湿性心脏病患者具有心脏保护作用，丁咯地尔能明显降低心肌酶的渗出，有效增加心脏指数和提高心脏射血分数，从而增强心肌收缩力，达到改善心功能的目的。
1.7 干燥性咽炎
王海廷[18]应用超声雾化丁咯地尔注射液，使药物直接作用到局部，改善咽部黏膜微循环，腺体分泌增加，减轻或消除了咽部干燥感等症状。
, 百拇医药
1.8 对面部神经损害的保护作用
苏建华等[19]研究发现盐酸丁咯地尔因兼有提高微循环灌注、降低组织耗氧及弱的钙拮抗作用，可用于Bell麻痹患者，有促进面神经功能恢复的作用。
1.9 眩晕
眩晕是神经内科和耳鼻喉科常见病，病因多为梅尼埃病、椎基底动脉供血不足、良性阵发性位置性眩晕等。吴志燕[20]分别用丁咯地尔和利多卡因治疗随机分组的梅尼埃氏病患者，发现丁咯地尔组患者无论在症状缓解时间还是有效率方面均优于对照组，差异有统计学意义。马连顺等[21]研究报道称丁咯地尔治疗眩晕症的疗效优于倍他司汀。
2 不良反应
2.1 胃肠反应
胃肠道反应是最常出现的不良反应，一般表现为恶心、呕吐、腹胀、上腹部隐痛、腹泻，胃部灼热感等症状，大多较轻微、可耐受。, 百拇医药(王琼等)
[关键词] 丁咯地尔；临床应用；不良反应
[中图分类号] R972 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701(2012)31-0024-03
盐酸丁咯地尔(buflomedil hydrochloride)化学名为4-(1-吡咯烷基)-1-(2，4，6-三甲氧基苯基)-1-丁酮盐酸盐，是一种新型血管活性化合物，具有多重药理作用。临床上主要用于治疗周围血管疾病和慢性脑血管供血不足引起的症状。1976年在法国进行临床实验后成功上市，商品名Fonzylane(活诺林)。1979年起，盐酸丁咯地尔开始在欧盟国家使用，20世纪90年代初获准进入我国市场。2011年11月17日，欧洲药品局(EMA)宣布：基于含丁咯地尔药物存在严重的神经和心脏毒性，建议其从欧盟商场下架。鉴于我国未对其撤市与否做出决定，有必要分析与总结国内外丁咯地尔的临床应用和不良反应情况，以期为临床安全有效地使用该药提供参考。
, 百拇医药
1 临床应用
1.1 脑血管疾病
脑血管疾病是威胁人类健康的一大主要因素。大量的临床实践已经证明盐酸丁咯地尔对急性脑梗死有较好的疗效，尤其对梗死面积小的病灶更有明显疗效[1]。曹林芝[2]将60位慢性脑供血不足患者随机分为治疗组和对照组，治疗组给予丁咯地尔注射液0.2 g，对照组给予丹参注射液20 mL，均加入生理盐水250 mL静滴，1次/d，疗程14 d。结果发现，丁咯地尔注射液在改善慢性脑供血不足患者症状及脑血流动力学的作用方面优于对照组。血管性痴呆(VD)主要是脑内血管病变引起供血不足导致的脑组织缺血缺氧性改变，最终使大脑功能全面衰退到一定程度的综合征。Cucinotta D等[3]在对73例轻度血管性痴呆患者的多中心临床安慰剂对照试验中发现，丁咯地尔可以改善血管性痴呆的症状。而且使用时间最长的患者正是症状改善最大的患者。余咏红[4]观察丁咯地尔联合石衫碱甲用于VD患者的疗效，发现其治疗效果优于对照组。并且，魏守蓉等[5]发现应用丁咯地尔治疗VD平均血流速度增加、搏动指数下降，与对照组比较，有极显著性或显著性差异。Levinson B等[6]对55例老年痴呆症患者做了一个双盲、安慰剂对照的临床试验。相比于安慰剂，丁咯地尔更能改善患者的认知功能障碍和心理障碍。此外，邓向红等[7]临床观察发现应用丁咯地尔治疗新生儿缺氧缺血性脑病(HIE)相较于传统治疗药物胞二磷胆碱具有显效快，疗程短的优点，而且并未发现近期药物毒副作用。
, 百拇医药
1.2 周围血管疾病
如间歇性跛行、雷诺综合征、Burge综合征(血栓闭塞性脉管炎)、血管性痉挛等。Le Quentrec P、Lefebvre ML[8]对丁咯地尔治疗雷诺综合征6个月后进行了随访，发现丁咯地尔可降低平均每日发作频率。
1.3 心血管疾病
Leizorovicz A、Becker F[9]在一个为期四年、2 078例患者参与的多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验中发现，与安慰剂相比，口服丁咯地尔3年可使间歇性跛行患者心血管事件的发生率减少26%。
1.4 糖尿病并发症
临床资料证实盐酸丁咯地尔可治疗改善糖尿病并发症，如糖尿病周围神经病变[10]、糖尿病下肢血管病变[11]、糖尿病肾病[12]、糖尿病视网膜病变[13]。亦有报道称丁咯地尔和甲钴胺联合治疗糖尿病胃肠神经病变显示两者有协同作用，可以考虑作为治疗糖尿病胃肠神经病变的有效方法[14]。糖尿病勃起功能障碍(ED)是糖尿病常见并发症之一，谢俊维等[15]对65例2型糖尿病合并ED患者在饮食控制和胰岛素治疗的基础上，给予丁咯地尔注射液100 mg加入0.9%氯化钠250 mL中静脉滴注；腺苷钴铵500 μg肌注，每日1次，连用3周， 以国际勃起功能指数表(HEF-5)让患者进行自我评分。结果显示：治疗后患者总评分和各问题的评分均较治疗前显著升高，同时未见脏器损伤。证实两者联用治疗糖尿病ED短期内具有良好效果。
, 百拇医药
1.5 精神分裂症
吴海珊等[16]研究发现抗精神病药合并盐酸丁咯地尔对以阴性症状为主的精神分裂症患者认知功能的改善具有积极意义，因为丁咯地尔扩张缺血部位的血管，改善血液循环，增加了氧和营养物质的供应，从而使濒于受损或部分受损的神经元得以保存和恢复，使患者认知功能有了一个较大的改善。
1.6 心肌保护作用
卢茂松等[17]研究发现丁咯地尔对风湿性心脏病患者具有心脏保护作用，丁咯地尔能明显降低心肌酶的渗出，有效增加心脏指数和提高心脏射血分数，从而增强心肌收缩力，达到改善心功能的目的。
1.7 干燥性咽炎
王海廷[18]应用超声雾化丁咯地尔注射液，使药物直接作用到局部，改善咽部黏膜微循环，腺体分泌增加，减轻或消除了咽部干燥感等症状。
, 百拇医药
1.8 对面部神经损害的保护作用
苏建华等[19]研究发现盐酸丁咯地尔因兼有提高微循环灌注、降低组织耗氧及弱的钙拮抗作用，可用于Bell麻痹患者，有促进面神经功能恢复的作用。
1.9 眩晕
眩晕是神经内科和耳鼻喉科常见病，病因多为梅尼埃病、椎基底动脉供血不足、良性阵发性位置性眩晕等。吴志燕[20]分别用丁咯地尔和利多卡因治疗随机分组的梅尼埃氏病患者，发现丁咯地尔组患者无论在症状缓解时间还是有效率方面均优于对照组，差异有统计学意义。马连顺等[21]研究报道称丁咯地尔治疗眩晕症的疗效优于倍他司汀。
2 不良反应
2.1 胃肠反应
胃肠道反应是最常出现的不良反应，一般表现为恶心、呕吐、腹胀、上腹部隐痛、腹泻，胃部灼热感等症状，大多较轻微、可耐受。, 百拇医药(王琼等)