盐酸替扎尼定的临床应用研究进展(2)
2.2.3 肌肉疼痛 李小宏[22]采用双盲、安慰剂对照试验对替扎尼定治疗肌筋膜疼痛综合征的临床疗效进行评价，患者的疼痛明显改善，生存质量提高。丰干钧[23]等用替扎尼定联合非甾体抗炎药治疗急性痉挛性疼痛，发现联合用药可提高疗效，增加药物的耐受性。
2.2.4在麻醉方面的应用 替扎尼定可减少七氟醚最低肺泡浓度[24]减少挥发性麻醉药、阿片类药物和苯二氮卓类的用量。相对于可乐定，替扎尼定对运动功能和血压的影响小，心血管副作用发生率低[25，26]。硬膜外麻醉应用替扎尼定联合地塞米松可有效防治术后产生的腰背痛[27]。
3 用药注意事项
3.1 毒副作用
应用所推荐的低剂量盐酸替扎尼定片来解除疼痛性肌痉挛时，不良反应极少，包括嗜睡、疲乏、头昏、口干、恶心、胃肠道功能紊乱以及血压轻度降低，通常为轻微而短暂[22，23]。
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应用所推荐的高剂量盐酸替扎尼定片治疗中枢性肌痉挛时，上述不良反应较常见且明显，主要是嗜睡、口干及头昏，不过严重到需要终止治疗者极少[11-14]。
3.2 药物相互作用
盐酸替扎尼定使扑热息痛的达峰时间推迟16 min，而扑热息痛对盐酸替扎尼定的药动学参数没有影响。乙醇使盐酸替扎尼定的曲线下面积增加约20%，使最大峰浓度增加15%，同时盐酸替扎尼定的不良反应增加，乙醇和盐酸替扎尼定的中枢神经系统抑制作用有相加作用。4 mg盐酸替扎尼定单次或多次给予的回顾性研究表明，与没有同时服用口服避孕药的病人相比，同时服用口服避孕药使盐酸替扎尼定的清除率下降50%。
替扎尼定与降压药合用(包括利尿药)偶可引起低血压和心动过缓，如替扎尼定与美托洛尔联用可出现头晕、低血压和心动过缓，停用美托洛尔后症状可改善[28]。镇静药可以提高替扎尼定的镇静作用。
, 百拇医药
3.3 特殊人群用药
儿童与孕妇及哺乳期妇女用药安全性尚不明确。对老年患者，因替扎尼定有降低血压的作用且主要在肾脏进行排泄，老年患者用药应慎重。
4 讨论
替扎尼定自1988年首次以商品名Ternelin上市，随后陆续在欧美、日本等国家获得销售许可。我国药品生产企业已成功开发出多种规格的盐酸替扎尼定片剂(如凯莱通)，且国产与进口替扎尼定的人体药代动力学和相对生物利用度相差无几[29]。
α2肾上腺素受体的三种亚型，α2a、α2b和α2c分别定位在10、2和4号染色体上，各亚型的氨基酸同源性为50%。α2肾上腺素受体是一类膜表面糖蛋白，其内源性激动剂为肾上腺素和去甲肾上腺素。α2肾上腺素受体被激活后，通过胞内信号转导通路，引起一系列生物反应。
, http://www.100md.com 替扎尼定通过激活α2肾上腺素能受体，在脑干和脊髓水平抑制肾上腺素，通过减少释放脊髓兴奋性神经递质和降低兴奋性神经递质的作用，减少多突触脊髓反射，增加节段性抑制，使屈肌和伸肌肌张力降低，解除肌肉痉挛。通过抑制脊髓后角伤害性刺激的传导，易化神经元的抑制作用，减少伤害性神经元的放电，达到镇痛作用[30-33]。
用人肝微粒体细胞色素P450同功酶体外实验研究表明，盐酸替扎尼定及其代谢产物不影响该酶对其他药物的代谢。有临床研究显示替扎尼定与氟伏沙明或环丙沙星同时使用时药物代谢动力学参数(曲线下面积AUC、消除半衰期t1/2、血药最大浓度Cmax、口服生物利用度)有所升高，而血浆清除率有所减低。这种药物代谢动力学相互作用可能导致严重的不良事件。据此，美国FDA与中国国家食品药品监督管理局相继发出通知，禁止替尼扎定与氟伏沙明或环丙沙星同时使用。目前尚没有临床研究对其他细胞色素氧化酶P4501A2抑制剂进行评估，但这些抑制剂通用能够造成替扎尼定的血药浓度升高，因此在使用替扎尼定的同时，应尽量避免使用抗心律失常药(胺碘酮、美西律、普罗帕酮、维拉帕米)，口服避孕药、氟喹诺酮类药、西咪替丁、法莫替丁、阿昔洛韦、噻氯匹定等。
, 百拇医药
替扎尼定作为中枢α2肾上腺素受体激动剂，兼具镇静、镇痛和抗焦虑作用，对呼吸、心血管系统影响小，能提供稳定的血流动力学，副作用小、安全性好。在抗痉挛、治疗各种疼痛及麻醉方面应用前景广泛。
[参考文献]
[1] Wagstaff AJ，Bryson HM. Tizanidine：A review of its pharmacology， clinical efficacy and tolebability in the management of spasticity associated with cerebral and spinal disorders[J]. Drugs，1997，53(3)：435.
[2] 斯妍娜，鲍红光，胡玉宽，等. α2肾上腺素能激动剂在临床麻醉应用的研究进展[J]. 现代生物医学进展，2010，10(16)：3187.
, 百拇医药
[3] 李以欣，郑绳一，蔡月刚，等. 世界药物指南[M]. 上海：上海医科大学出版社，1989：45-46.
[4] Lakhlani PP，Macmilan LB，Guo TZ，et al. Substitution of a mutant alpha 2a-adrenergic receptor via "hit and run" gene targeting reveals the role of this subtype in sedative，analgesic，and anesthetic-sparinge responses in vivo[J]. Proc Natl Acad Sci USA，1997，94(18)：9950-9955.
[5] Sallinan J，Haapallnna A，Viitamaa T，et al. Adrenergic alpha 2c-receptors modulate the acoustic reflex，prepulse inhibition，and aggression in mice[J]. J Neurosci，1998，18(8)：3035-3042.
, http://www.100md.com(郑炜 王平)
2.2.4在麻醉方面的应用 替扎尼定可减少七氟醚最低肺泡浓度[24]减少挥发性麻醉药、阿片类药物和苯二氮卓类的用量。相对于可乐定，替扎尼定对运动功能和血压的影响小，心血管副作用发生率低[25，26]。硬膜外麻醉应用替扎尼定联合地塞米松可有效防治术后产生的腰背痛[27]。
3 用药注意事项
3.1 毒副作用
应用所推荐的低剂量盐酸替扎尼定片来解除疼痛性肌痉挛时，不良反应极少，包括嗜睡、疲乏、头昏、口干、恶心、胃肠道功能紊乱以及血压轻度降低，通常为轻微而短暂[22，23]。
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应用所推荐的高剂量盐酸替扎尼定片治疗中枢性肌痉挛时，上述不良反应较常见且明显，主要是嗜睡、口干及头昏，不过严重到需要终止治疗者极少[11-14]。
3.2 药物相互作用
盐酸替扎尼定使扑热息痛的达峰时间推迟16 min，而扑热息痛对盐酸替扎尼定的药动学参数没有影响。乙醇使盐酸替扎尼定的曲线下面积增加约20%，使最大峰浓度增加15%，同时盐酸替扎尼定的不良反应增加，乙醇和盐酸替扎尼定的中枢神经系统抑制作用有相加作用。4 mg盐酸替扎尼定单次或多次给予的回顾性研究表明，与没有同时服用口服避孕药的病人相比，同时服用口服避孕药使盐酸替扎尼定的清除率下降50%。
替扎尼定与降压药合用(包括利尿药)偶可引起低血压和心动过缓，如替扎尼定与美托洛尔联用可出现头晕、低血压和心动过缓，停用美托洛尔后症状可改善[28]。镇静药可以提高替扎尼定的镇静作用。
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3.3 特殊人群用药
儿童与孕妇及哺乳期妇女用药安全性尚不明确。对老年患者，因替扎尼定有降低血压的作用且主要在肾脏进行排泄，老年患者用药应慎重。
4 讨论
替扎尼定自1988年首次以商品名Ternelin上市，随后陆续在欧美、日本等国家获得销售许可。我国药品生产企业已成功开发出多种规格的盐酸替扎尼定片剂(如凯莱通)，且国产与进口替扎尼定的人体药代动力学和相对生物利用度相差无几[29]。
α2肾上腺素受体的三种亚型，α2a、α2b和α2c分别定位在10、2和4号染色体上，各亚型的氨基酸同源性为50%。α2肾上腺素受体是一类膜表面糖蛋白，其内源性激动剂为肾上腺素和去甲肾上腺素。α2肾上腺素受体被激活后，通过胞内信号转导通路，引起一系列生物反应。
, http://www.100md.com 替扎尼定通过激活α2肾上腺素能受体，在脑干和脊髓水平抑制肾上腺素，通过减少释放脊髓兴奋性神经递质和降低兴奋性神经递质的作用，减少多突触脊髓反射，增加节段性抑制，使屈肌和伸肌肌张力降低，解除肌肉痉挛。通过抑制脊髓后角伤害性刺激的传导，易化神经元的抑制作用，减少伤害性神经元的放电，达到镇痛作用[30-33]。
用人肝微粒体细胞色素P450同功酶体外实验研究表明，盐酸替扎尼定及其代谢产物不影响该酶对其他药物的代谢。有临床研究显示替扎尼定与氟伏沙明或环丙沙星同时使用时药物代谢动力学参数(曲线下面积AUC、消除半衰期t1/2、血药最大浓度Cmax、口服生物利用度)有所升高，而血浆清除率有所减低。这种药物代谢动力学相互作用可能导致严重的不良事件。据此，美国FDA与中国国家食品药品监督管理局相继发出通知，禁止替尼扎定与氟伏沙明或环丙沙星同时使用。目前尚没有临床研究对其他细胞色素氧化酶P4501A2抑制剂进行评估，但这些抑制剂通用能够造成替扎尼定的血药浓度升高，因此在使用替扎尼定的同时，应尽量避免使用抗心律失常药(胺碘酮、美西律、普罗帕酮、维拉帕米)，口服避孕药、氟喹诺酮类药、西咪替丁、法莫替丁、阿昔洛韦、噻氯匹定等。
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替扎尼定作为中枢α2肾上腺素受体激动剂，兼具镇静、镇痛和抗焦虑作用，对呼吸、心血管系统影响小，能提供稳定的血流动力学，副作用小、安全性好。在抗痉挛、治疗各种疼痛及麻醉方面应用前景广泛。
[参考文献]
[1] Wagstaff AJ，Bryson HM. Tizanidine：A review of its pharmacology， clinical efficacy and tolebability in the management of spasticity associated with cerebral and spinal disorders[J]. Drugs，1997，53(3)：435.
[2] 斯妍娜，鲍红光，胡玉宽，等. α2肾上腺素能激动剂在临床麻醉应用的研究进展[J]. 现代生物医学进展，2010，10(16)：3187.
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[3] 李以欣，郑绳一，蔡月刚，等. 世界药物指南[M]. 上海：上海医科大学出版社，1989：45-46.
[4] Lakhlani PP，Macmilan LB，Guo TZ，et al. Substitution of a mutant alpha 2a-adrenergic receptor via "hit and run" gene targeting reveals the role of this subtype in sedative，analgesic，and anesthetic-sparinge responses in vivo[J]. Proc Natl Acad Sci USA，1997，94(18)：9950-9955.
[5] Sallinan J，Haapallnna A，Viitamaa T，et al. Adrenergic alpha 2c-receptors modulate the acoustic reflex，prepulse inhibition，and aggression in mice[J]. J Neurosci，1998，18(8)：3035-3042.
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