8—羟基鸟嘌呤糖苷酶1、环氧合酶2基因多态性与阿尔茨海默病的关系(1)
[摘要] 阿尔茨海默病是一种慢性进行性神经退行性疾病，为老年痴呆最普遍的一种。目前研究认为遗传因素、环境因素和免疫因素等均参与了AD的病理生理过程。家族性AD多呈常染色体显性遗传，与淀粉样前体蛋白(APP)、早老素1(PS1)、早老素2(PS2)基因突变有关。晚发性AD(LOAD)以及散发性AD(SAD)最主要的遗传危险因子是ApoEε4等位基因，但它只与50%的AD有相关，存在其他遗传危险因子。本文就8-羟基鸟嘌呤糖苷酶1基因、环氧合酶2基因多态性与AD的关系的研究现状及进展做一简要综述。
[关键词] 8-羟基鸟嘌呤糖苷酶1；环氧合酶2；阿尔茨海默病；单核苷酸多态性
[中图分类号] R749.16 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701(2013)14-0023-03
阿尔茨海默病为老年痴呆患者中最普遍的一种进行性的神经退行性疾病。Alzheimer’s病的病因迄今为止不明，人们一般认为AD是一种复杂的异质性的疾病，有多种因素及机制均可能参与了AD病理生理的改变的过程，如遗传因素、环境因素和免疫因素等。最新的研究结果认为，在众多的有关发病机制假说中，基因及遗传的异常可能构成AD的最初机制，而胆碱能神经递质减少、神经原纤维缠结、神经元细胞死亡、突触毁损等则可能构成了AD发病机制中的末端环节[1]。我们目前已经明确的与AD疾病相关的基因有早老基因1、早老基因2、β-淀粉样前体蛋白和载脂蛋白E等。AD分为家族性AD和散发性AD。其中家族性AD多呈常染色体显性遗传，与淀粉样前体蛋白(APP)、早老素1(PS1)、早老素2(PS2)基因突变有关。散发性AD占病人总数的的60%以上，ApoEε4等位基因为晚发性AD(LOAD)以及散发性AD(SAD)的最主要的遗传危险因子[2]，但它只与50%的AD有相关性，不能构成其充分必要条件，存在其他遗传危险因子。流行病学及基因组学的研究表明某些基因的多态性可能和迟发型AD有关。近些年来我们从基因多态性的角度审视本病，已经发现了许多和AD相关基因，如OGG1基因的326位多态位点、COX-2基因的几个潜在功能区的多态位点(765和1195)等。
1 OGG1
1.1 OGG1概述
8-羟基鸟嘌呤糖苷酶(hOGG1)是涉及DNA氧化损伤修复的重要基因，参与碱基切除修复过程，维持机体内环境的稳定。hOGG1基因存在于人体染色体3p26区域，它的产物和酵母yOGG1蛋白有38%同源性，全部基因由7个外显子及6个内含子组成，起始子(ATG)、终止子(TAG)序列分别位于第1及第7外显子中。hOGG1的基因序列中无TATA盒及CAATA盒，证明其属于管家基因。hOGG1基因mRNA初级转录产物在经过不同剪接后形成了两个开放式阅读框(ORFS)，进而产生两种不同的mRNA，α-hOGGI和β-hOGGI。我们发现α-hOGGI主要存在于细胞核中，其参与细胞核中DNA的8-oxoG的修复，β-hOGGI主要存在于线粒体中，其参与线粒体氧化损伤的修复。我们发现人类T细胞中OGG1存在七种亚型：OGG1(1a、1b)，OGG1(2a， 2b，2c，2d和2e)。我们发现在人体组织，尤其是脑组织中，存在大量的OGG1，其mRNA具体为OGG1-1a、2a，但OGG1的7种亚型中，OGG1-1a， 1b， 2a， 2d和2e这五种都是8-oxo2dG切除修复DNA所必需的[3]。
1.2 OGG1基因与AD
位于hOGG1基因第7个外显子的1245位的C/G多态性，能使第326位的密码子形成丝氨酸及半胱氨酸，最终形成Hogg1-Cys326、Hogg1-Ser326两种蛋白，体外研究发现Cys等位基因比Ser等位基因的修复能力低近7倍，提示我们携带326Cys等位基因的个体可能会有修复能力低下或缺陷[4-6]。8-oxoG是DNA氧化损伤的生物标志物，其最特征、最具生物学意义的危害是：DNA合成和修复时，碱基C和A可与DNA中的8-oxoG以相同效率配对，导致基因链中G：C至A：T互换，该突变与机体的细胞老化以及肿瘤的形成等有密切关系。这种突变不断累积，可造成染色体基因组DNA的不稳定性，该种DNA氧化损伤导致的基因组不稳定性是哺乳动物细胞衰老的机理之一。体内特异识别8-oxoG并将其切除修复的酶被称为8-羟基鸟嘌呤DNA糖苷酶，简称OGG1。我们发现MTH(8-oxo-dG三磷酸酶同源蛋白)以及 hOGGl(8-羟基鸟嘌呤DNA糖苷酶1)这些抗DNA氧化修复酶在阿尔茨海默病患者的脑组织含量明显减少[7-8]，表明AD的发病机制可能与机体脑组织神经元细胞核DNA中氧化损伤程度的上升、DNA氧化抑制缺陷有联系。
研究发现AD患者多处脑组织中线粒体及细胞核的OGG1表达减少。Iida等发现AD患者伴随着神经原纤维缠结形成、轴索失调及胶质细胞活化，脑回及内嗅皮层hOGG1-2a表达减少[8]。Copani等证实同LAD患者额、颞叶区及MCI病人颞叶区的变化，AD患者中颞叶区的线粒体OGG1表达也减少[9]。Shao等也发现LAD、MCI患者额、顶、颞叶的细胞核中OGG1均低水平表达[10]；Mao等证实AD患者中由于基因突变，该酶的表达减少，进一步导致DNA鸟嘌呤氧化，增加AD发病率[11]。Kohno等发现DNA鸟嘌呤氧化很可能与OGG1基因的多态性有关[12]。
hOGG1基因存在遗传多态性，其中最重要的是Ser326 Cys。OGG1基因Ser326Cys多态性在不同的种族中有所不同，发现对于G/G纯合子(Cys/Cys)，日本人和韩国人群中更常见(25%～26%)[13、14]，而白种人中分布较少(5%～22%)[15]，目前汉族人群中还没有类似研究。
2 COX-2
2.1 COX-2概述, 百拇医药(肖明跃 王建平)
[关键词] 8-羟基鸟嘌呤糖苷酶1；环氧合酶2；阿尔茨海默病；单核苷酸多态性
[中图分类号] R749.16 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701(2013)14-0023-03
阿尔茨海默病为老年痴呆患者中最普遍的一种进行性的神经退行性疾病。Alzheimer’s病的病因迄今为止不明，人们一般认为AD是一种复杂的异质性的疾病，有多种因素及机制均可能参与了AD病理生理的改变的过程，如遗传因素、环境因素和免疫因素等。最新的研究结果认为，在众多的有关发病机制假说中，基因及遗传的异常可能构成AD的最初机制，而胆碱能神经递质减少、神经原纤维缠结、神经元细胞死亡、突触毁损等则可能构成了AD发病机制中的末端环节[1]。我们目前已经明确的与AD疾病相关的基因有早老基因1、早老基因2、β-淀粉样前体蛋白和载脂蛋白E等。AD分为家族性AD和散发性AD。其中家族性AD多呈常染色体显性遗传，与淀粉样前体蛋白(APP)、早老素1(PS1)、早老素2(PS2)基因突变有关。散发性AD占病人总数的的60%以上，ApoEε4等位基因为晚发性AD(LOAD)以及散发性AD(SAD)的最主要的遗传危险因子[2]，但它只与50%的AD有相关性，不能构成其充分必要条件，存在其他遗传危险因子。流行病学及基因组学的研究表明某些基因的多态性可能和迟发型AD有关。近些年来我们从基因多态性的角度审视本病，已经发现了许多和AD相关基因，如OGG1基因的326位多态位点、COX-2基因的几个潜在功能区的多态位点(765和1195)等。
1 OGG1
1.1 OGG1概述
8-羟基鸟嘌呤糖苷酶(hOGG1)是涉及DNA氧化损伤修复的重要基因，参与碱基切除修复过程，维持机体内环境的稳定。hOGG1基因存在于人体染色体3p26区域，它的产物和酵母yOGG1蛋白有38%同源性，全部基因由7个外显子及6个内含子组成，起始子(ATG)、终止子(TAG)序列分别位于第1及第7外显子中。hOGG1的基因序列中无TATA盒及CAATA盒，证明其属于管家基因。hOGG1基因mRNA初级转录产物在经过不同剪接后形成了两个开放式阅读框(ORFS)，进而产生两种不同的mRNA，α-hOGGI和β-hOGGI。我们发现α-hOGGI主要存在于细胞核中，其参与细胞核中DNA的8-oxoG的修复，β-hOGGI主要存在于线粒体中，其参与线粒体氧化损伤的修复。我们发现人类T细胞中OGG1存在七种亚型：OGG1(1a、1b)，OGG1(2a， 2b，2c，2d和2e)。我们发现在人体组织，尤其是脑组织中，存在大量的OGG1，其mRNA具体为OGG1-1a、2a，但OGG1的7种亚型中，OGG1-1a， 1b， 2a， 2d和2e这五种都是8-oxo2dG切除修复DNA所必需的[3]。
1.2 OGG1基因与AD
位于hOGG1基因第7个外显子的1245位的C/G多态性，能使第326位的密码子形成丝氨酸及半胱氨酸，最终形成Hogg1-Cys326、Hogg1-Ser326两种蛋白，体外研究发现Cys等位基因比Ser等位基因的修复能力低近7倍，提示我们携带326Cys等位基因的个体可能会有修复能力低下或缺陷[4-6]。8-oxoG是DNA氧化损伤的生物标志物，其最特征、最具生物学意义的危害是：DNA合成和修复时，碱基C和A可与DNA中的8-oxoG以相同效率配对，导致基因链中G：C至A：T互换，该突变与机体的细胞老化以及肿瘤的形成等有密切关系。这种突变不断累积，可造成染色体基因组DNA的不稳定性，该种DNA氧化损伤导致的基因组不稳定性是哺乳动物细胞衰老的机理之一。体内特异识别8-oxoG并将其切除修复的酶被称为8-羟基鸟嘌呤DNA糖苷酶，简称OGG1。我们发现MTH(8-oxo-dG三磷酸酶同源蛋白)以及 hOGGl(8-羟基鸟嘌呤DNA糖苷酶1)这些抗DNA氧化修复酶在阿尔茨海默病患者的脑组织含量明显减少[7-8]，表明AD的发病机制可能与机体脑组织神经元细胞核DNA中氧化损伤程度的上升、DNA氧化抑制缺陷有联系。
研究发现AD患者多处脑组织中线粒体及细胞核的OGG1表达减少。Iida等发现AD患者伴随着神经原纤维缠结形成、轴索失调及胶质细胞活化，脑回及内嗅皮层hOGG1-2a表达减少[8]。Copani等证实同LAD患者额、颞叶区及MCI病人颞叶区的变化，AD患者中颞叶区的线粒体OGG1表达也减少[9]。Shao等也发现LAD、MCI患者额、顶、颞叶的细胞核中OGG1均低水平表达[10]；Mao等证实AD患者中由于基因突变，该酶的表达减少，进一步导致DNA鸟嘌呤氧化，增加AD发病率[11]。Kohno等发现DNA鸟嘌呤氧化很可能与OGG1基因的多态性有关[12]。
hOGG1基因存在遗传多态性，其中最重要的是Ser326 Cys。OGG1基因Ser326Cys多态性在不同的种族中有所不同，发现对于G/G纯合子(Cys/Cys)，日本人和韩国人群中更常见(25%～26%)[13、14]，而白种人中分布较少(5%～22%)[15]，目前汉族人群中还没有类似研究。
2 COX-2
2.1 COX-2概述, 百拇医药(肖明跃 王建平)