脂肪酸合成酶抑制剂及其抗肿瘤作用研究进展(1)
[摘要] 研究发现脂肪酸合成酶(fatty acid synthase，FAS)是一种可能的癌基因，在一般正常组织中表达较低，但在多种恶性肿瘤中表达较高，且FAS的高表达与肿瘤的发生、发展以及预后密切相关。近年来大量研究表明，FAS抑制剂具有明显的抗肿瘤作用，其机制与诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞增殖、抑制肿瘤侵袭及转移等有关，同时FAS抑制剂也具有增敏化疗药物的作用。本文对近年来FAS抑制剂抗肿瘤作用机制进行综述，对其抗肿瘤作用的研究方向进行展望。
[关键词] 脂肪酸合成酶抑制剂；奥利司他；抗肿瘤作用
[中图分类号] R977.9 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701(2015)15-0152-04
[Abstract] It has been proved that FAS is a potent oncogene. Its expression and activity is normal in most of the non-neoplastic cells， but it is over-expressed and associated with poor prognosis in several human malignancies. Recent studies show that FAS inhibitor can induce significant anti-tumor effect. It reduces cell proliferation， enhances apoptosis， inhibits tumor invasion and metastasis， while it is also an chemosensitization for other chemotherapy drugs. In this paper， the anti-tumor mechanism of FAS inhibitors is reviewed to prospect the research direction of its anti-tumor effect.
, 百拇医药
[Key words] Fatty acid synthase inhibitor； Orlistat； Anti-tumor effect
脂肪酸合成酶在哺乳动物细胞内以含7个功能域的单链多功能酶的形式存在，是一个同型二聚体，分子量约273kDa[1]，这种胞质酶在还原型辅酶Ⅱ(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH)的存在下催化乙酰辅酶A和丙二酰基辅酶A合成16碳棕榈酸反应，在调节脂肪酸链长度中起着至关重要的作用。其不仅是脂肪酸合成中的关键酶，也在胚胎发育、肥胖和癌症生物学中具有重要的功能[2]。正常情况下，FAS在脂肪生成的组织如肝脏、哺乳期乳腺、胎肺以及脂肪组织中表达较高，而在其他大多数细胞中表达较低。近年来研究发现[3]，FAS驱动的脂肪合成具有致瘤性，在前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、软组织肉瘤等多种恶性肿瘤中都具有过度表达，这种高表达与肿瘤的发生、发展、病变级别、恶性程度及预后等相关[4]。
, 百拇医药
因此，通过选择性抑制FAS从而减少恶性肿瘤细胞生存成为肿瘤诊治的一种新思路，目前在这方面已经开展了大量的实验研究，且取得一定成果。
浅蓝菌素是最早应用于抗肿瘤研究的FAS抑制剂，Loftus TM等在浅蓝菌素基础上合成小分子化合物C75，研究发现对肿瘤发生、发展确有抑制作用，但是同时具有反应不可逆性、低特异性、高度化学反应性、对细胞正常活动的干预以及毒性作用等[5]，限制了其作为抑制FAS的靶向化疗药物应用于临床。近年来，对另一种新型FAS抑制剂——奥利司他(四氢利普司他汀，tetrahydrolipstatin)的研究日益增多。奥利司他是脂抑素利普司他汀(lipstatin)的氢化衍生物，具有更加稳定的结构，是近年来较为热点的抗肥胖药物。临床应用广泛，安全性较佳，主要在胃肠道内抑制胃内及胰腺的脂肪酶发挥减肥作用[6]，而最新发现其能够与FAS的硫酯酶(thioesterase，TE)功能域的相互作用对FAS产生抑制。研究发现[2]奥利司他同样能够抑制体内外肿瘤发生发展及其侵袭行为。现以奥利司他为重点，就近年来的研究结果介绍其作用机制。
, http://www.100md.com
1 诱导肿瘤细胞凋亡
细胞凋亡是一种程序性死亡(programmed cell death，PCD)，其失效可以导致多种癌症的发生。奥利司他在多种细胞株中都表现出诱导肿瘤细胞凋亡的能力。
1.1 活化细胞凋亡信号传导通路
细胞凋亡主要有两条途径，一条是通过线粒体释放的凋亡酶激活因子激活半胱天冬酶(cysteinyl aspartate specific proteinase，caspase)，另一条是通过细胞外信号直接激活细胞内的caspase，这些活化的caspase可降解细胞内的重要蛋白从而引起细胞凋亡。Zecchin KG等[7，8]通过研究发现FAS抑制剂浅蓝菌素及奥利司他均通过线粒体途径参与诱导的黑素瘤B16-F10细胞凋亡，机制主要与促进细胞色素C释放和caspase-9、caspase-3激活等有关。Chuang HY等[9]发现奥利司他在人类结直肠癌HT-29/tk-luc细胞中通过caspase-3的活化引发细胞凋亡； Knowles LM等[10]在乳癌MDA-MB-435、MCF-7细胞及前列腺癌LNCaP、PC-3细胞中，FASN基因敲除或用奥利司他抑制FAS均致caspase-8介导的肿瘤细胞凋亡[10]。综上，FAS抑制剂在不同肿瘤细胞中通过不同途径诱导凋亡。
1.2 调控基因及相关蛋白, 百拇医药(陈一婧 张厚德)
[关键词] 脂肪酸合成酶抑制剂；奥利司他；抗肿瘤作用
[中图分类号] R977.9 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701(2015)15-0152-04
[Abstract] It has been proved that FAS is a potent oncogene. Its expression and activity is normal in most of the non-neoplastic cells， but it is over-expressed and associated with poor prognosis in several human malignancies. Recent studies show that FAS inhibitor can induce significant anti-tumor effect. It reduces cell proliferation， enhances apoptosis， inhibits tumor invasion and metastasis， while it is also an chemosensitization for other chemotherapy drugs. In this paper， the anti-tumor mechanism of FAS inhibitors is reviewed to prospect the research direction of its anti-tumor effect.
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[Key words] Fatty acid synthase inhibitor； Orlistat； Anti-tumor effect
脂肪酸合成酶在哺乳动物细胞内以含7个功能域的单链多功能酶的形式存在，是一个同型二聚体，分子量约273kDa[1]，这种胞质酶在还原型辅酶Ⅱ(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH)的存在下催化乙酰辅酶A和丙二酰基辅酶A合成16碳棕榈酸反应，在调节脂肪酸链长度中起着至关重要的作用。其不仅是脂肪酸合成中的关键酶，也在胚胎发育、肥胖和癌症生物学中具有重要的功能[2]。正常情况下，FAS在脂肪生成的组织如肝脏、哺乳期乳腺、胎肺以及脂肪组织中表达较高，而在其他大多数细胞中表达较低。近年来研究发现[3]，FAS驱动的脂肪合成具有致瘤性，在前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、软组织肉瘤等多种恶性肿瘤中都具有过度表达，这种高表达与肿瘤的发生、发展、病变级别、恶性程度及预后等相关[4]。
, 百拇医药
因此，通过选择性抑制FAS从而减少恶性肿瘤细胞生存成为肿瘤诊治的一种新思路，目前在这方面已经开展了大量的实验研究，且取得一定成果。
浅蓝菌素是最早应用于抗肿瘤研究的FAS抑制剂，Loftus TM等在浅蓝菌素基础上合成小分子化合物C75，研究发现对肿瘤发生、发展确有抑制作用，但是同时具有反应不可逆性、低特异性、高度化学反应性、对细胞正常活动的干预以及毒性作用等[5]，限制了其作为抑制FAS的靶向化疗药物应用于临床。近年来，对另一种新型FAS抑制剂——奥利司他(四氢利普司他汀，tetrahydrolipstatin)的研究日益增多。奥利司他是脂抑素利普司他汀(lipstatin)的氢化衍生物，具有更加稳定的结构，是近年来较为热点的抗肥胖药物。临床应用广泛，安全性较佳，主要在胃肠道内抑制胃内及胰腺的脂肪酶发挥减肥作用[6]，而最新发现其能够与FAS的硫酯酶(thioesterase，TE)功能域的相互作用对FAS产生抑制。研究发现[2]奥利司他同样能够抑制体内外肿瘤发生发展及其侵袭行为。现以奥利司他为重点，就近年来的研究结果介绍其作用机制。
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1 诱导肿瘤细胞凋亡
细胞凋亡是一种程序性死亡(programmed cell death，PCD)，其失效可以导致多种癌症的发生。奥利司他在多种细胞株中都表现出诱导肿瘤细胞凋亡的能力。
1.1 活化细胞凋亡信号传导通路
细胞凋亡主要有两条途径，一条是通过线粒体释放的凋亡酶激活因子激活半胱天冬酶(cysteinyl aspartate specific proteinase，caspase)，另一条是通过细胞外信号直接激活细胞内的caspase，这些活化的caspase可降解细胞内的重要蛋白从而引起细胞凋亡。Zecchin KG等[7，8]通过研究发现FAS抑制剂浅蓝菌素及奥利司他均通过线粒体途径参与诱导的黑素瘤B16-F10细胞凋亡，机制主要与促进细胞色素C释放和caspase-9、caspase-3激活等有关。Chuang HY等[9]发现奥利司他在人类结直肠癌HT-29/tk-luc细胞中通过caspase-3的活化引发细胞凋亡； Knowles LM等[10]在乳癌MDA-MB-435、MCF-7细胞及前列腺癌LNCaP、PC-3细胞中，FASN基因敲除或用奥利司他抑制FAS均致caspase-8介导的肿瘤细胞凋亡[10]。综上，FAS抑制剂在不同肿瘤细胞中通过不同途径诱导凋亡。
1.2 调控基因及相关蛋白, 百拇医药(陈一婧 张厚德)