阿尔茨海默病的病机相关性研究概况(1)
[摘要] 阿尔茨海默病的发病机制十分复杂，包括胆碱能缺失学说、基因学说、氧化应激与自由基损伤学说、炎性免疫学说、Aβ异常沉积、Tau蛋白异常磷酸化、泛素-蛋白酶体系统异常学说等发病机制，本文就阿尔茨海默病发生机制作一简要概述。
[关键词] 阿尔茨海默病;发病机制;研究进展;胆碱能系统
[中图分类号] R749.16 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701(2020)17-0183-05
Overview of the pathogenesis of Alzheimer's disease
YU Maoqiang1 WU Shaochang1 YANG Hua2
1.The Second People's Hospital of Lishui City in Zhejiang Province， Lishui 323000， China; 2.Zhejiang Provincial Tongde Hospital， Hangzhou 310000， China
[Abstract] The pathogenesis of Alzheimer's disease is very complex， including the theory of cholinergic deficiency，genetic theory，oxidative stress and free radical damage theory， inflammatory immunology theory，abnormal deposition of Aβ， abnormal phosphorylation of tau， ubiquitin -proteasome system abnormality theory. This article provides a brief overview of the Alzheimer's disease machine.
[Key words] Alzheimer's disease; Pathogenesis; Research progress; Cholinergic system
阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)是以进行性记忆功能衰退、认知行为障碍及其他神经精神症状为临床表现的神经退行性疾病，病理特点为广泛脑皮质萎缩、颞叶及海马等部位神经元丢失、老年斑、神经原纤维缠结。近年来，老年痴呆的发病率较高，据报道[1-2]，目前我国老年痴呆的发病率约5%，全世界约有5000万痴呆患者，预计之后每年将新增1000万痴呆患者，到2030年达8200万患者;WHO估计，2015年全球与痴呆症相关的投入达8180亿美元，占当年全球GDP1.1%。而AD是老年痴呆的主要类型，故AD防治工作已迫在眉睫。AD发病机制十分复杂，迄今尚未完全阐明，与胆碱能缺失、基因突变、氧化应激与自由基损伤、炎性免疫损伤等有关。本文就老年性痴呆发生机制作一简要的概况，现报道如下。
1 胆碱能缺失学说
中枢胆碱能系统缺陷是AD发病中较早公认的病机之一。胆碱能神经系统中乙酰胆碱(Ach)及乙酰胆碱酯酶(AchE)是人体正常学习和记忆的必要条件，研究发现，AD患者的AchE和Ach的生成、释放及Ach的摄取等中枢胆碱能神经系统的功能均存在缺陷。AD病变过程中基底前脑区存在胆碱能神经元丢失，胆碱能受体(如M型、N型受体)密度下降，Ach转移酶(ChAT)和AchE活性及Ach 的生成、释放、摄取等胆碱能神经系统功能降低，出现中枢胆碱能神经系统紊乱，进而导致认知和记忆功能障碍，被认为是AD的重要病因。基底前脑Meynert核的胆碱能神经元数量的减少可引起AD患者的脑皮层和海马的Ach转移酶、AchE活性及Ach递质水平下降，胆碱受体激动剂可减少Aβ生成和Tau蛋白磷酸化[3-4]。据研究发现，通过神经干细胞移植提高脑内胆碱能神经细胞的数量，使ChAT阳性细胞增多，进而促进了胆碱能神经元分化及增长，使得Ach合成增多，进一步改善AD大鼠脑内局部的微环境，能使大鼠海马区神经功能恢复，促进大鼠学习记忆能力的有效改善[5]。AchE是Ach水解的关键酶，AD患者脑内不仅正常胆碱能神经元中AchE活性降低，而且神经纤维缠结和老年斑内游离于神经元之外的AchE活性显著提高，导致Ach被大量水解，进而皮质层中Ach水平显著下降，中枢胆碱能系统兴奋，影响中枢神经系统的功能，另外AchE能与Aβ纤维结合，两者相互作用可促进淀粉样蛋白原纤维的形成，最终导致患者早期记忆功能障碍[6]。
2 基因学说
遗传因素是多种AD病因中的一个重要因素。AD存在家族聚集现象，大约有40%患者有阳性家族史，迄今AD的基因主要包括APP基因、PS基因、Apoε基因、Tau蛋白基因。
2.1 APP基因
目前已证实AD患者脑内老年斑的成分Aβ肽是APP基因中的第16和第17外显子编码的APP水解而成，具有神经毒性作用。APP基因的缺陷将直接或间接改变APP表达或蛋白酶水解过程，导致Aβ肽沉积，进而引起AD的病理改变[7]。
2.2 PS基因
PS 基因包括PS1和PS2两种基因，分别在14号和1号染色体上，其突变会致50%～80%的AD患者，占总病例的3%～5%[8]。PS1突变可使神经元的发育和分化障碍，导致神经元退行性变，PS2突变通过P53依赖路径可致细胞凋亡。PS突变可使APP修饰、传输及Tau蛋白等细胞骨架蛋白间的作用出现反常、氧自由基生成增加、造成细胞内外Ca2+的交换异常、降低线粒体电位等，最终导致Aβ肽沉积和神经元细胞凋亡而出现AD的病理变化[9-10]。, http://www.100md.com(余茂强 吴绍长 杨华)
[关键词] 阿尔茨海默病;发病机制;研究进展;胆碱能系统
[中图分类号] R749.16 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701(2020)17-0183-05
Overview of the pathogenesis of Alzheimer's disease
YU Maoqiang1 WU Shaochang1 YANG Hua2
1.The Second People's Hospital of Lishui City in Zhejiang Province， Lishui 323000， China; 2.Zhejiang Provincial Tongde Hospital， Hangzhou 310000， China
[Abstract] The pathogenesis of Alzheimer's disease is very complex， including the theory of cholinergic deficiency，genetic theory，oxidative stress and free radical damage theory， inflammatory immunology theory，abnormal deposition of Aβ， abnormal phosphorylation of tau， ubiquitin -proteasome system abnormality theory. This article provides a brief overview of the Alzheimer's disease machine.
[Key words] Alzheimer's disease; Pathogenesis; Research progress; Cholinergic system
阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)是以进行性记忆功能衰退、认知行为障碍及其他神经精神症状为临床表现的神经退行性疾病，病理特点为广泛脑皮质萎缩、颞叶及海马等部位神经元丢失、老年斑、神经原纤维缠结。近年来，老年痴呆的发病率较高，据报道[1-2]，目前我国老年痴呆的发病率约5%，全世界约有5000万痴呆患者，预计之后每年将新增1000万痴呆患者，到2030年达8200万患者;WHO估计，2015年全球与痴呆症相关的投入达8180亿美元，占当年全球GDP1.1%。而AD是老年痴呆的主要类型，故AD防治工作已迫在眉睫。AD发病机制十分复杂，迄今尚未完全阐明，与胆碱能缺失、基因突变、氧化应激与自由基损伤、炎性免疫损伤等有关。本文就老年性痴呆发生机制作一简要的概况，现报道如下。
1 胆碱能缺失学说
中枢胆碱能系统缺陷是AD发病中较早公认的病机之一。胆碱能神经系统中乙酰胆碱(Ach)及乙酰胆碱酯酶(AchE)是人体正常学习和记忆的必要条件，研究发现，AD患者的AchE和Ach的生成、释放及Ach的摄取等中枢胆碱能神经系统的功能均存在缺陷。AD病变过程中基底前脑区存在胆碱能神经元丢失，胆碱能受体(如M型、N型受体)密度下降，Ach转移酶(ChAT)和AchE活性及Ach 的生成、释放、摄取等胆碱能神经系统功能降低，出现中枢胆碱能神经系统紊乱，进而导致认知和记忆功能障碍，被认为是AD的重要病因。基底前脑Meynert核的胆碱能神经元数量的减少可引起AD患者的脑皮层和海马的Ach转移酶、AchE活性及Ach递质水平下降，胆碱受体激动剂可减少Aβ生成和Tau蛋白磷酸化[3-4]。据研究发现，通过神经干细胞移植提高脑内胆碱能神经细胞的数量，使ChAT阳性细胞增多，进而促进了胆碱能神经元分化及增长，使得Ach合成增多，进一步改善AD大鼠脑内局部的微环境，能使大鼠海马区神经功能恢复，促进大鼠学习记忆能力的有效改善[5]。AchE是Ach水解的关键酶，AD患者脑内不仅正常胆碱能神经元中AchE活性降低，而且神经纤维缠结和老年斑内游离于神经元之外的AchE活性显著提高，导致Ach被大量水解，进而皮质层中Ach水平显著下降，中枢胆碱能系统兴奋，影响中枢神经系统的功能，另外AchE能与Aβ纤维结合，两者相互作用可促进淀粉样蛋白原纤维的形成，最终导致患者早期记忆功能障碍[6]。
2 基因学说
遗传因素是多种AD病因中的一个重要因素。AD存在家族聚集现象，大约有40%患者有阳性家族史，迄今AD的基因主要包括APP基因、PS基因、Apoε基因、Tau蛋白基因。
2.1 APP基因
目前已证实AD患者脑内老年斑的成分Aβ肽是APP基因中的第16和第17外显子编码的APP水解而成，具有神经毒性作用。APP基因的缺陷将直接或间接改变APP表达或蛋白酶水解过程，导致Aβ肽沉积，进而引起AD的病理改变[7]。
2.2 PS基因
PS 基因包括PS1和PS2两种基因，分别在14号和1号染色体上，其突变会致50%～80%的AD患者，占总病例的3%～5%[8]。PS1突变可使神经元的发育和分化障碍，导致神经元退行性变，PS2突变通过P53依赖路径可致细胞凋亡。PS突变可使APP修饰、传输及Tau蛋白等细胞骨架蛋白间的作用出现反常、氧自由基生成增加、造成细胞内外Ca2+的交换异常、降低线粒体电位等，最终导致Aβ肽沉积和神经元细胞凋亡而出现AD的病理变化[9-10]。, http://www.100md.com(余茂强 吴绍长 杨华)