1 动脉粥样硬化中的自噬

    过去十年的研究已经发现动脉粥样硬化中存在自噬现象。透射电子显微镜显示自噬可以发生于人动脉粥样硬化斑块的所有细胞中(即巨噬细胞、VSMCs和EC)。对人颈动脉斑块标本的VSMCs进行分析显示，与正常健康的VSMCs相比，有丝分裂增加及PINK1水平升高[4]。然而，有症状和无症状患者的颈动脉斑块的比较显示，LC3-Ⅱ的表达降低了5倍。此外，对人和小鼠动脉粥样硬化斑块分析证明p62与斑块共定位于巨噬细胞中[5]。小鼠动脉粥样硬化斑块中p62的表达也随着年龄和斑块负荷的增加而进一步升高[6]。

    鉴于其在多泛素化蛋白质靶向自噬体降解过程中的作用，动脉粥样硬化斑块中p62水平的增加可反映出自噬缺陷。事实上，自噬缺陷可能发生于两个不同的阶段：(1)起始阶段的缺陷，即自噬体的形成/成熟的阶段;(2)与溶酶体融合阶段和(或)溶酶体介导的降解过程中的缺陷。有研究表明动脉粥样硬化中的自噬缺陷主要是由溶酶体依赖性途径缺陷引起。晚期斑块中的自噬在形成蜡样脂过程中发挥重要作用。此外，广泛或持久的氧化应激可破坏溶酶体膜的完整性，导致溶酶体水解酶的释放并且不能充分去除受损的线粒体。此外，细胞色素c从受损的线粒体中释放出来并可能促进细胞凋亡。最终，晚期动脉粥样硬化斑块中积聚的胆固醇晶体会破坏溶酶体膜 ......