周剑波 吴雄健 傅伟强

    1.赣南医学院第一临床医学院，江西赣州 341000；2.赣南医学院第一附属医院消化内科，江西赣州 341000

    炎性肠病是一种慢性非特异性肠道炎性疾病，包括克罗恩病(Crohn’s disease，CD)和溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)。其治疗有临床诱导和缓解两个阶段，并需要长期治疗才能保持缓解状态。在传统的药物治疗中，激素、氨基水杨酸类和免疫调节剂是主要支撑，近10 年，包括抗TNF、抗白介素-12、抗白介素-23 和抗整合素在内的靶向生物药物成为治疗炎性肠病的新策略，这些药物能显著改善患者的生存及预后。但30%～40%的患者对抗TNF药物原发性无反应。此外，30%～40%的患者会随着时间的推移产生继发性反应丧失或对抗TNF 不耐受。而且对抗TNF 药物原发性无反应患者，其对非TNF 生物制剂的反应也较小。由于生物制剂的分子结构复杂，它们具有统一的免疫原性，这使得生物制剂在安全性、成本和持续疗效方面存在局限性。小分子药物相对于生物疗法具有诸多优势，包括：①缺乏免疫原性。②半衰期短。③结构稳定。④口服给药。⑤制造成本低。它们分子质量通常小于1kDa，能够轻松地通过细胞膜扩散到细胞内。由于这些原因，新型口服小分子药物非常必要开发用于治疗炎性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)。本综述将重点关注最新批准的用于治疗IBD 的小分子药物和处于临床开发的小分子药物，包括蛋白酪氨酸激酶(Januskinase，JAK)抑制剂、1-磷酸鞘氨醇受体(sphingosine 1-phosphate receptor，S1PR)激动剂、抗整合素、磷酸二酯酶4 抑制剂和Smad 阻滞剂。

    1 JAK抑制剂

    JAK 与信号传导及转录激活蛋白相互作用，影响细胞生长、分化、迁移和存活，还参与免疫和造血。JAK 家族包含4 种与细胞因子受体结构域组成相关的非受体酪氨酸激酶：JAK1、JAK2、JAK3 和TYK2。

    托法替尼是一种泛JAK 抑制剂，优先结合JAK1和JAK3，在更高剂量时可与三磷酸腺苷竞争结合JAK2，主要通过抑制STAT 的磷酸化和激活在细胞内调节JAK-STAT 信号传导通路。托法替尼在UC中的功效已在三项Ⅲ期、随机、双盲、安慰剂对照试验中得到证实：在OCTAVE 诱导试验1 与试验2中，10mg 托法替尼组8 周时的临床缓解率高于安慰剂组(试验1 与试验2 托法替尼组比安慰剂组分别为18.5%.8.2%和16.6%.3.6%)；内镜缓解率也高于安慰剂组(试验1 与试验2 托法替尼组比安慰剂组分别为6.7%.1.6%和7.0%.1.8%)；在OCTAVE 维持试验中 ......