吕扬歌 吴凌智

    嘉兴市第一医院(嘉兴学院附属医院)药学部，浙江嘉兴 314000

    据统计，阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)患者中，绝经期女性的发病率约为同年龄段男性的3 倍[1]，且其发病率与绝经后雌激素水平相关[2]。雌激素替代治疗可显著减少AD 患者大脑β 淀粉样蛋白(amyloid β-protein，Aβ)沉积，减轻神经元炎性反应和凋亡，对患者的认知功能也有显著改善作用[3,4]。然而，雌激素在治疗认知功能障碍的同时，也会增加乳腺、子宫、卵巢等肿瘤发病的风险[5,6]。雌激素的功能主要通过雌激素受体(estrogen receptor，ER)介导，ER 有两种亚型：ERα 和ERβ，其中ERα 大量分布于子宫、卵巢等生殖器官，当与雌激素结合后，极易引发相关肿瘤[7,8]。2000 年，Filardo 等[9]发现一种新的G 蛋白耦联受体(G protein coupled receptor，GPR)可被17β 雌二醇结合，并发挥快速非基因组效应，该受体被命名为GPR30。GPR30 广泛表达于多种细胞，独立介导雌激素的非基因组效应的特点使其成为可避免雌激素治疗引起肿瘤风险、同时发挥认知功能改善作用的潜在靶点。cAMP 效应元件结合蛋白(cAMP response element binding protein，CREB)是一种在神经细胞内广泛表达的调节基因转录的蛋白质，在神经元生长发育、神经突触形成及细胞修复等神经生理活动中起关键作用，其被激活后可调节下游基因如脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)及凋亡相关基因(如Bcl-2、Bax、caspase-3 等)的表达[10,11]。研究证实，雌激素可激活磷脂酰肌醇3 激酶(phosphoinositide 3-kinase，PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B，Akt)通路并进一步激活CREB，而这一作用在无ER 的细胞系中也同样存在[12]，鉴于此，笔者推测GPR30 可通过上述信号通路影响AD 的病理过程，给予GPR30激动剂G1 可能通过与GPR30 受体结合，从而激活CREB/BDNF 通路影响神经元凋亡、再生功能 ......