邓小玉 王颖熠 党倩倩 郑颖娟 杨道科

    郑州大学第一附属医院放疗科，河南郑州 450052

    近年来，免疫疗法为人类抗癌战争翻开崭新的一页，将治疗重点从肿瘤本身转移到机体的免疫系统，通过动员免疫细胞识别并消除肿瘤细胞。然而，在治疗过程中发现，较大比例的患者出现原发性或获得性耐药，推测可能与免疫治疗有效性迟迟不到30%有关[1]。肠道菌群作为一种新兴的克服耐药性和增加其敏感性的治疗策略，通过调节肠道菌群以丰富肠道有益菌有望成为提高免疫治疗疗效的手段。因此，肠道微生态的调节可能成为肿瘤免疫治疗的重要辅助阶段，肠道菌群或可成为新的预测抗肿瘤疗效的标志物，提高免疫治疗效果并减少免疫治疗的不良反应。

    1 肠道菌群及代谢产物概述

    人体细菌分布最多的器官是肠道，数量可达1014个，约是人体细胞数量的3 倍，这些细菌被统称为“肠道菌群”[2]。肠道菌群由约1000 种细菌定植组成，包括厌氧菌、需氧菌和兼性厌氧菌[3]。其中，对免疫治疗发挥作用的菌群中，厌氧菌占绝大多数，包括双歧杆菌[4]、拟杆菌[5]、阿克曼菌[6]等，乳球菌和屎肠球菌属[7]在内的兼性厌氧菌对免疫治疗也有一定的作用。

    正常人体肠道菌群具有调节人体物质代谢、维持肠黏膜完整性等作用[8-10]。此外，肠道菌群在参与碳水化合物、脂质、蛋白质等物质代谢过程中，产生许多影响机体免疫和健康的代谢物，如短链脂肪酸(short-chain fatty acid，SCFA)、色氨酸代谢产物、胆汁酸等。SCFA 一般由膳食纤维发酵产生，包括乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐等，其中丁酸盐是结肠细胞的主要能量来源，与降低结直肠癌风险有关[11]。色氨酸是人体必需氨基酸，一般由膳食蛋白质降解而来，小肠吸收大部分膳食来源的色氨酸，一小部分可到达结肠并被肠道菌群分解代谢转化为各种分解代谢物。色氨酸有两条代谢途径，绝大部分的色氨酸通过犬尿氨酸途径代谢成为犬尿氨酸衍生物[12]，犬尿氨酸代谢途径的失调可通过破坏抗肿瘤免疫反应来促进肿瘤发展。色氨酸代谢作为限制抗肿瘤免疫的主要代谢途径，具有促进肿瘤细胞生长的特性，因而也成为肿瘤免疫治疗的药物开发靶点[13]。

    2 免疫检查点抑制剂抗肿瘤现状

    免疫疗法可提高多种肿瘤类型患者的长期生存率，其中免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor，ICI)是肿瘤治疗中最重要的发现。程序性死亡蛋白-1(programmed death-1 ......