祝萍，丘金梅，廖长秀

    类端粒沉默干扰体1在心血管疾病中的研究进展

    祝萍，丘金梅，廖长秀

    右江民族医学院药学院，广西百色 533000

    类端粒沉默干扰体1(disruptor of telomeric silencing 1-like，DOT1L)属组蛋白H3K79甲基转移酶，其参与基因转录的表观遗传调控。研究表明，DOT1L参与调控心脏细胞的生长和分化，并影响心力衰竭发展进程，其表达抑制可延缓动脉粥样硬化发展进程。本文综述DOT1L与心肌梗死、动脉粥样硬化、高血压、心力衰竭等心血管疾病相关性的最新研究进展，以期为上述疾病的临床诊治提供新思路。

    类端粒沉默干扰体1；心血管疾病；动脉粥样硬化；心力衰竭

    心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)是威胁人类健康的“头号杀手”。研究表明，表观遗传可影响CVD的发生发展进程。多项研究表明，类端粒沉默干扰体1(disruptor of telomeric silencing 1-like，DOT1L)参与基因转录的表观遗传调控，与染色质沉默、基因表达调控、DNA损伤修复、细胞周期调控、胚胎发育等多种生物学过程密切相关，是表观遗传治疗的新兴靶点[1-3]。DOT1L可影响心脏细胞的生长和分化，心肌细胞DOT1L的特异性缺失可导致致死性心力衰竭(heart failure，HF)，而动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)中DOT1L活性的抑制又可延缓AS的进展。

    1 DOT1L概述

    在低等真核生物中，催化组蛋白H3第79位赖氨酸(H3K79)甲基化的甲基转移酶称作端粒沉默干扰体1(disruptor of telomeric silencing 1，DOT1)；在哺乳动物中，DOT1保守的同源蛋白称作DOT1样蛋白[4-5]。人DOT1L包含1537个氨基酸，包含在酵母DOT1蛋白中保守的N端甲基转移酶结构域及将DOT1L引导至特定基因组位点的蛋白质相互作用C端延伸区[6]。DOT1L是一种独特的组蛋白赖氨酸甲基转移酶，属Ⅰ类甲基转移酶家族，具有保守的SET结构域及显著的三维结构特征；其生物学功能是将H3K79甲基化，形成大型蛋白质复合体，启动和(或)维持活跃的转录状态。与其他组蛋白甲基转移酶的底物位置不同，DOT1L的底物H3K79位于组蛋白H3的有序核结构中[7-8]。DOT1L利用S-腺苷-L-蛋氨酸(S-adenosyl-L-methionine，SAM)作为酶辅因子，催化H3K79的ε-氨基的甲基化反应直到三甲基化(H3K79me3) ......