金鹏睿，熊瑜，冯琦琦，张筱宜，赵明

    多肽类镇痛药物的研究进展

    金鹏睿1，熊瑜2，冯琦琦1，张筱宜1，赵明1

    1.首都医科大学药学院，北京 100069；2.国家知识产权局专利局专利审查协作北京中心，北京 100086

    多肽类镇痛药物的药效明确，相较于传统镇痛药物，其具有安全性高、不易成瘾、无其他不良反应等特点。镇痛多肽的来源包括生物毒素、内源性阿片肽等，其作用靶点包括钙离子通道、钠离子通道、G蛋白偶联受体等。多肽类镇痛药物氨基酸序列的多样性产生的构效关系对新药的设计、合成有重要意义。本文对多肽类镇痛药物的最新研究进展进行综述，以期为镇痛类药物的设计与合成研究工作提供参考。

    多肽；镇痛；作用靶点；构效关系

    多肽类药物具有药理活性高、药用剂量小、特异性强等特点，目前美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)已批准多种多肽类药物上市[1]。多肽类药物可用于肿瘤、糖尿病、心血管疾病等多种疾病的治疗，代表性药物有胰岛素、利拉鲁肽，还包括处于研究阶段的抗病毒多肽LL-37[2-5]。

    1 镇痛类多肽的种类

    经典的临床镇痛治疗药物可分为非甾体抗炎药物、阿片类药物及其他辅助药物，其药效获得广泛认可，但其引发的胃肠道、心血管等不良反应始终是临床难以突破的难题。因此，人们逐渐把目光聚焦到多肽类药物研发上，开发具有镇痛效果的多肽成为药物研究热点之一[6]。

    1.1 生物毒素来源的镇痛多肽

    1.1.1 芋螺毒素 作为候选镇痛药物，芋螺毒素已进入临床试验阶段，目前研究较多的是α-芋螺毒素、ω-芋螺毒素MVIIA。齐考诺肽(ziconotide)于2004年被美国FDA批准为可用于治疗神经痛的药物，虽市场表现不佳，但其为后续研究提供了重要数据基础[7]。新型芋螺多肽Bu1、Bu13作为新的N型钙离子通道抑制剂，具有活性高、毒性低等优势[8]。在动物实验中，α-芋螺毒素Lv1d的镇痛效果强于利多卡因，镇痛活性优于哌替啶，具有成为新型镇痛药物的巨大潜力[9]。

    1.1.2 蝎毒素 蝎尾节毒囊中分泌的蝎毒素可与糖类、脂类等非蛋白质成分协同，在体内与受体蛋白结合，发挥药效[10]。从东亚钳蝎中提取的毒素肽BmKAGAP既有明显的镇痛作用，还有抗肿瘤作用，是一种具有双重活性的多肽[11-12]。

    1.1.3 蛇毒素 蛇毒中起镇痛作用的是神经毒素和细胞毒素。神经毒素无成瘾性和依赖性，药效比吗啡类药物强 ......