郭狄，应晓芳，郑巧萍，陈利华，章礼炜，姚灿

    WT161抑制小鼠破骨细胞分化及骨吸收的研究

    郭狄1，应晓芳1，郑巧萍2，陈利华1，章礼炜1，姚灿1

    1.浙江省台州医院骨科，浙江临海 317000；2.浙江省台州医院重症医学科，浙江临海 317000

    研究WT161对破骨细胞分化及骨吸收功能的作用及机制。取8周龄雄性C57BL/6小鼠的骨髓巨噬细胞(bone marrow-derived macrophage，BMM)进行原代培养，通过CCK-8细胞毒性试验探究不同浓度WT161对BMM增殖的作用；通过抗酒石酸酸性磷酸酶染色观察各浓度WT161对破骨细胞分化的影响；通过骨吸收试验探究各浓度WT161对破骨细胞骨吸收功能的作用；通过蛋白质印迹试验检测WT161对核因子-κB(nuclear factor-κB，NF-κB)p65、p-NF-κB p65及活化T细胞核因子(nuclear factor-activated T cell 1，NFATc1)信号通路的影响。CCK-8结果显示当WT161浓度>0.63μmol/L时，WT161对BMM具有显著的抑制增殖作用；诱导破骨细胞分化时，WT161抑制BMM分化为破骨细胞，破骨细胞数目及铺展率明显减少；骨吸收试验显示WT161可显著抑制破骨细胞骨吸收功能；蛋白质印迹试验结果表明，WT161抑制NF-κB p65的磷酸化及下游NFATc1的表达。WT161通过抑制NF-κB及下游的NFATc1信号通路从而抑制破骨细胞的分化及骨吸收功能。

    WT161；破骨细胞；骨吸收；信号通路

    骨质疏松症是中老年人群常见疾病，随着年龄的增加，其发病率明显上升[1]。引起骨质疏松的主要原因是骨形成和骨吸收之间的动态平衡紊乱，导致骨量逐渐丢失及骨组织中微结构进行性退变，从而引起骨的脆性增强，在轻微外力的影响下即可出现骨折[2]。目前，临床治疗骨质疏松症的主要药物为双膦酸盐类、雌激素等，前者能有效抑制骨吸收从而起到提升骨密度的目的[3]，但长期使用双膦酸盐类存在着颌骨坏死、非典型骨折等严重不良反应，其余抗骨质疏松药物也存在着诸多缺陷[4]。因此，临床上需要新的既能有效提高骨密度、不良反应又轻微的药物。研究发现组蛋白脱乙酰酶6(histone deacetylase 6，HDAC6)在破骨细胞的分化中起重要作用，基因敲除HDAC6能明显抑制破骨细胞的分化[5]。WT161是HDAC6的选择性抑制剂，先前研究显示其对乳腺癌及多发性骨髓瘤具有明显的抑制作用 ......