张韵格，张可悦，陈吉，陈瑶，陈勇

    Rap1在免疫细胞中的调节作用

    张韵格1，张可悦2，陈吉1，陈瑶1，陈勇2

    1.宁波大学医学部，浙江宁波 315211；2.宁波市第二医院风湿免疫科，浙江宁波 315099

    小G蛋白Rap1是Ras超家族成员之一，包括Rap1a和Rap1b两种亚型。Rap1广泛存在于低等和高等动物细胞中，主要通过调控丝裂原活化蛋白激酶信号通路活性、调节整合素功能，广泛参与细胞增殖、细胞分化、细胞迁移、细胞凋亡、细胞黏附和细胞骨架重排等生物学过程。研究表明，生物体内特定组织Rap1的表达失调会导致某些自身免疫性疾病。本文就Rap1在免疫细胞中的调节作用研究进展作一综述。

    小G蛋白；Rap1；免疫细胞；自身免疫性疾病

    小G蛋白Rap1是Ras超家族成员之一，其与Ras蛋白同源性最高，达50%。1989年，Rap1被描述为“具有拮抗Ras诱导成纤维细胞转化功能的KREV1蛋白”而第一次进入学者研究视野[1]。Rap1对Ras的拮抗作用具有细胞种类特异性。根据细胞类型的不同，Rap1既可激活胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK)，也可抑制ERK活性[2]。在成纤维细胞中，Rap1通过与Ras竞争Raf-1蛋白激酶，抑制Raf-1/丝裂原活化蛋白激酶/ERK级联反应中的ERK活化[3]；而在神经源性PC12等细胞中，Rap1通过激活B-Raf激酶，发挥与Ras相同的诱导神经轴突生长的作用[4]。Rap1包括Rap1a和Rap1b两种亚型，二者基因序列的同源性超过90%，普遍存在于低等和高等动物细胞中。研究表明，果蝇Rap1的缺失在幼虫阶段是致命的；Rap1b敲除的小鼠在胚胎期和围产期的病死率为85%，但Rap1a的缺失似乎并不影响小鼠的存活率，推测这种差异可归因于Rap1b缺失致血小板功能降低[5-6]。

    Rap1在生物体的发育过程中发挥重要作用，虽然两种亚型的同源性较高，但二者的功能并不完全相同。在组织细胞中，Rap1的激活受到严格调控，Rap1的失调可导致某些疾病，包括慢性粒细胞白血病、淋巴细胞性白血病、骨髓增生异常综合征、贫血、血小板功能障碍伴止血缺陷、白细胞黏附缺陷综合征、系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病等[7-11]。Rap1b是免疫细胞中Rap1的主要亚型[12-15]。与其他细胞类型相似，免疫细胞中的Rap1同其他小G蛋白一样可作为分子开关，其活性受鸟嘌呤核苷酸交换因子(guanine nucleotide exchange factor ......